首页
时事
民生
政务
教育
文化
科技
财富
体娱
健康
情感
更多
旅行
百科
职场
楼市
企业
乐活
学术
汽车
时尚
创业
美食
幽默
美体
文摘
揭秘PD-1如何削弱肿瘤免疫:PLPP1与CD8+ T细胞铁死亡的新发现
学术
2024-09-24 00:06
四川
肿瘤微环境(TME)
是一个复杂且紊乱的代谢环境,肿瘤细胞往往利用
PD-1
抑制T细胞
的活性这一机制,逃避免疫系统的监视。其中
CD8+ T细胞
常表现出异常的脂质代谢,这种异常的脂质代谢与T细胞的耗竭特征有关
。此外,TME中的脂质,如胆固醇和长链脂肪酸,会诱导CD8+ T细胞耗竭并抑制抗肿瘤反应。
磷脂
是细胞膜的主要成分,对维持细胞结构和功能至关重要。
磷脂磷酸酶1(PLPP1)
是一种调控磷脂代谢的关键酶,那
在TME中PD-1与 PLPP1的表达是否相关,PLPP1能否调控磷脂代谢来损害CD8+ T细胞的功能,都值得深入探究。
本月,由
郑州大学第一附属医院张毅教授
带领的研究团
队
在《
Immunity
》杂志上发表了题为
“PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis”
的研究论文,为我们解答了以上疑问,揭开了PD-1信号如何削弱CD8+ T细胞的神秘面纱。
主要研究结果:
一.PLPP1 在瘤内 CD8 T 细胞中的表达降低与抗肿瘤功能降低相关:
研究发现,与循环中的CD8+ T细胞相比,肺癌患者肿瘤内的CD8+ T细胞表现出磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)水平降低。这些肿瘤内CD8+ T细胞的PLPP1表达减少,PLPP1是一种催化PE和PC合成的酶。T细胞特异性删除PLPP1会损害抗肿瘤免疫并促进T细胞通过铁死亡方式死亡。此外,肿瘤微环境中的不饱和脂肪酸刺激了
PLPP1
缺失的CD8+ T细胞发生铁死亡。
二.PLPP1基因缺失对肿瘤内CD8+ T细胞毒性功能的影响:
实验结果显示,
PLPP1
缺失的小鼠相较于野生型小鼠,其B16黑色素瘤生长速度更快,生存时间更短。这种缺陷通过T细胞特异性删除Plpp1得到了验证。进一步分析发现,
PLPP1
缺失导致CD8+ T细胞在肿瘤内的增殖减少,抗肿瘤功能降低,并且这些细胞更容易通过铁死亡的方式死亡。此外,肿瘤微环境中的不饱和脂肪酸,如AA和OA,能够诱导Plpp1缺失的CD8+ T细胞发生铁死亡。
三.PLPP1缺失的CD8+ T细胞在肿瘤微环境中更容易受到不饱和脂肪酸诱导的铁死亡
:研究者发现,与PLPP1正常表达的CD8+ T细胞相比,PLPP1缺失的细胞在与肿瘤组织共培养或直接处理不饱和脂肪酸后,表现出更高的活性氧(ROS)水平和脂质过氧化,这些都是铁死亡的特征。此外,PLPP1缺失的CD8+ T细胞在肿瘤中的积累与肿瘤组织中不饱和脂肪酸水平的升高有关,这表明肿瘤微环境中的不饱和脂肪酸可能通过诱导铁死亡来削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。
四.不饱和脂肪酸对PLPP1缺失的CD8+ T细胞铁死亡的影响:
研究发现,肿瘤间质液中的不饱和脂肪酸水平升高与PLPP缺失的CD8+ T细胞中铁死亡的增加有关。实验显示,与PLPP正常表达的CD8+ T细胞相比,PLPP缺失的细胞在处理这些不饱和脂肪酸后,表现出更高的ROS产生和脂质过氧化水平,这是铁死亡的关键指标。此外,铁死亡抑制剂ferrostatin-1能够减少PLPP缺失细胞的死亡,表明不饱和脂肪酸通过诱导铁死亡来促进PLPP缺失CD8+ T细胞的死亡。
五.PD-1信号如何抑制肿瘤内CD8+ T细胞中PLPP1的表达:
研究者发现,
与健康供体的激活CD8+ T细胞相比,与肺癌细胞共培养的CD8+ T细胞PLPP1 mRNA表达降低。使用PD-1阻断抗体可以减少这种抑制作用,表明PD-1信号的激活会抑制PLPP1的表达。此外,PD-1信号的激活增加了CD8+ T细胞中GATA1的结合到PLPP1启动子区域,从而抑制PLPP1的表达。
六.PD-1信号如何通过调控GATA1来限制PLPP1的表达:
PD-1信号的激活通过Akt途径增加了GATA1的核内转移,而GATA1是一种能够结合到PLPP1启动子区域并抑制其表达的转录因子。使用GATA1的siRNA或Akt抑制剂能够减少GATA1的表达,从而增加PLPP1的表达。此外,PD-1阻断抗体的处理减少了GATA1的核内转移,并恢复了PLPP1的表达。
七.PLPP1缺失对PD-1阻断治疗反应的影响:
PLPP1缺失的CD8+ T细胞对PD-1阻断治疗的反应降低。通过单细胞RNA测序分析,发现PLPP1缺失的CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的分布和功能发生了显著变化。
总结:
该研究揭示了
PD-1信号通过Akt-GATA1途径抑制PLPP1表达的新机制,确定了肿瘤微环境中不饱和脂肪酸在诱导PLPP1缺失的CD8+ T细胞铁死亡中的关键作用
。
这项研究不仅在基础科学层面上提供了新的见解,也为癌症治疗提供了新的策略。
通过增强PLPP1的表达,可能有助于恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤功能,从而提高PD-1阻断疗法的疗效。
这一发现为开发新的免疫治疗药物提供了潜在的靶点。
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2MTExNTkwNA==&mid=2247556201&idx=1&sn=86ca7cefe0af2f0ba8f3d8d910c44707
芒果师兄聊生信
1.生信技能和基因编辑。2.论文发表和基金写作。3. 健康管理和医学科研资讯。4.幸福之路,读书,音乐和娱乐。
最新文章
热点!氨基酸代谢驱动胰腺癌治疗抵抗的机制!
乳腺癌患者中三级淋巴结构重要分子:LGALS2
癌症-免疫周期是啥?
番外篇!肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤异质性
产品升级!德运康瑞DynaSpatial HD捕获面积提升到6mm x 6mm,速来围观实测数据表现!
卵巢癌治疗新靶点:B7-H3如何成为免疫治疗的突破口?
一页搞定,掌握Linux的常用命令!
大制作,欢迎珍藏!王福俤/闵军霞和吴钰祥合作绘制铁死亡全景图!
另辟蹊径!单细胞分析不验证发论文的办法
中科院生物药国重室高薪诚聘核酸化学、核酸生物、AI生信方向博后!
再回首,数年前真是生信利好的时代!
一篇顶百篇!万事开头难,从基因出发展开肿瘤免疫研究,这篇顶刊是典范!
快来学!解析癌症进化的高级工具-肿瘤系统发育学
重磅! IL-34还能和p53失活有关系?
肿瘤异质性!内皮细胞的免疫调节!
轻松搞定!两行代码获取MD5码!
实操!测序数据存到GSA,而非NCBI!
肿瘤遗传学!常规测序下的肿瘤异质性!
复现/实战 | 基于python和R的单细胞数据整合
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和成纤维细胞(CAF)重要互作和靶点分析
万万没想到,microRNA研究竟获诺奖!
靶点大发现!巨噬细胞免疫逃逸的新机制!
肿瘤免疫循环美图,好看!
收获九月!王福俤团队多项铁死亡新成果!
神奇 R 包!不到十行代码,就能搞定GEO多组样本数据的分析!
基于Linux和 R 的数据分析流程
Nature子刊|揭秘Caspase-1如何TNBC成为免疫治疗的关键
大满贯!张泽民团队绘制了肿瘤微环境各类细胞的单细胞图谱!汇总版,欢迎收藏!
思考题!肿瘤免疫微环境分三型还是四型?
同样是单细胞测序数据,国人的质量好些!
哈佛大学!幸福也可以被研究!
不太好的单细胞数据,如何确定其类群!
干、湿结合!一文搞定 T 细胞增殖表型!
一图搞定!高通量测序数据分析流程!
科研新宠!代谢重编程与CAR-T免疫治疗!
单细胞和空间转录组分析确定转录因子 BHLHE40 作为转移性结直肠癌中 EMT 的驱动因素
既生瑜,也生亮!王凌华团队的泛癌 T 细胞图谱,别出新意!
免疫逃逸!肿瘤干细胞的表观重编程!
顶刊中的单细胞热图,也未必那么美!
88年的他,优青、杰青、副院长!
揭秘PD-1如何削弱肿瘤免疫:PLPP1与CD8+ T细胞铁死亡的新发现
集大成者,张泽民的 T 细胞研究!
上游分析!SRA数据的下载和数据质控!
揭秘胰腺癌的新机制:表观遗传失调如何塑造肿瘤微环境与代谢互动
脱离了治疗,肿瘤免疫研究就失去了灵魂!
他是陈列平老乡,获2024年拉斯克奖!
清华颉伟!表观遗传的遗传与重编程!
单细胞 RNA 测序十年:经验和教训
Nature Cancer|深度学习模型ENLIGHT-DeepPT预测癌症疗法显成效
基于吞噬表型的文库筛选,探究巨噬细胞和肿瘤细胞的Crosstalk,挺不错的!
分类
时事
民生
政务
教育
文化
科技
财富
体娱
健康
情感
旅行
百科
职场
楼市
企业
乐活
学术
汽车
时尚
创业
美食
幽默
美体
文摘
原创标签
时事
社会
财经
军事
教育
体育
科技
汽车
科学
房产
搞笑
综艺
明星
音乐
动漫
游戏
时尚
健康
旅游
美食
生活
摄影
宠物
职场
育儿
情感
小说
曲艺
文化
历史
三农
文学
娱乐
电影
视频
图片
新闻
宗教
电视剧
纪录片
广告创意
壁纸头像
心灵鸡汤
星座命理
教育培训
艺术文化
金融财经
健康医疗
美妆时尚
餐饮美食
母婴育儿
社会新闻
工业农业
时事政治
星座占卜
幽默笑话
独立短篇
连载作品
文化历史
科技互联网
发布位置
广东
北京
山东
江苏
河南
浙江
山西
福建
河北
上海
四川
陕西
湖南
安徽
湖北
内蒙古
江西
云南
广西
甘肃
辽宁
黑龙江
贵州
新疆
重庆
吉林
天津
海南
青海
宁夏
西藏
香港
澳门
台湾
美国
加拿大
澳大利亚
日本
新加坡
英国
西班牙
新西兰
韩国
泰国
法国
德国
意大利
缅甸
菲律宾
马来西亚
越南
荷兰
柬埔寨
俄罗斯
巴西
智利
卢森堡
芬兰
瑞典
比利时
瑞士
土耳其
斐济
挪威
朝鲜
尼日利亚
阿根廷
匈牙利
爱尔兰
印度
老挝
葡萄牙
乌克兰
印度尼西亚
哈萨克斯坦
塔吉克斯坦
希腊
南非
蒙古
奥地利
肯尼亚
加纳
丹麦
津巴布韦
埃及
坦桑尼亚
捷克
阿联酋
安哥拉