重磅！ IL-34还能和p53失活有关系？

学术 2024-10-12 00:06 四川

免疫领域又出一文，Nian等人撰写的《由p53失活驱动的肿瘤免疫逃逸需要白介素-34调控的肿瘤相关巨噬细胞重编程》。该研究发现p53失活导致癌症干细胞（CSCs）分泌IL - 34，IL - 34 - CD36轴调控的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进肿瘤免疫逃逸，阻断IL - 34信号和PD - 1可使p53失活的肿瘤完全缓解。

核心结论速览：

1.p53功能缺失触发癌症干细胞分泌IL - 34

2.IL - 34 - CD36轴驱动Trp53 - / -肿瘤中泡沫样巨噬细胞的M2极化

3.IL - 34调控的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫

4.阻断IL - 34信号和PD - 1可使Trp53 - / -肿瘤完全缓解

一、研究背景

1.肿瘤免疫微环境对免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效至关重要，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是最丰富的免疫细胞群，具有免疫抑制能力。

2.TP53是人类癌症中最常突变的基因，p53作为转录因子可调节许多基因的表达。但p53如何调节免疫环境以促进免疫逃逸尚不清楚。

二、实验方法

1.动物模型：使用CRISPR - Cas9和转座子介导的基因组编辑系统生成p53缺陷和野生型的自发性肝癌模型。

2.细胞培养：建立原代肝癌肿瘤细胞培养，包括CT细胞（p53野生型）和PT细胞（p53缺陷型）。

3.测序技术：RNA - seq、单细胞核RNA测序（snRNA - seq）、空间转录组测序。

4.细胞实验：细胞因子检测（qPCR、ELISA、免疫印迹）、细胞分选、共培养实验、代谢分析（如脂肪酸摄取）以及信号通路研究（如染色质免疫沉淀ChIP）。

三、实验结果

1. IL - 34在p53失活驱动的肿瘤发生

（1）IL - 34在p53缺陷肿瘤中显著上调。q - PCR、ELISA和免疫印迹证实IL - 34在p53缺陷肿瘤中的表达高于野生型肝脏、CCl4处理的肝脏和p53野生型肿瘤。

（2）CSCs是p53缺陷肿瘤中IL - 34的主要分泌细胞。在自发性肝癌模型中，IL - 34过表达加速了p53野生型肝癌的进展，而在IL - 34缺陷小鼠中，p53缺陷肝癌的发生受到抑制。

2. p53功能丧失直接触发IL - 34的分泌

（1）CT细胞和AML12细胞中，p53基因缺失导致IL - 34表达上调，而在PT细胞中p53过表达则抑制IL - 34转录。在HepG2细胞中，TP53基因缺失也导致IL - 34表达增加。

（2）ChIP实验表明p53结合在IL - 34和CDKN1A（p21）基因座上，且p53直接结合IL - 34启动子并抑制其转录。

3. IL - 34诱导的促肿瘤泡沫样巨噬细胞在p53失活的CSCs附近积累

（1）IL - 34表达与巨噬细胞比例呈正相关，且p53缺陷肿瘤中巨噬细胞比例更高。

（2）许多单核细胞衍生的巨噬细胞（MDMs）分布在IL - 34细胞周围，且这些TAMs在p53缺陷肿瘤中表现出泡沫样巨噬细胞的特征，如脂质积累和M2样极化。

（3）IL - 34可促进骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的脂质积累和M2相关标志物的表达，且p53缺陷肿瘤细胞通过IL - 34诱导TAMs的脂质积累和促肿瘤极化。

4. IL - 34通过CD36促进脂肪酸摄取并诱导巨噬细胞的促肿瘤极化

（1）IL - 34暴露可增加BMDMs的脂肪酸摄取，且IL - 34暴露的BMDMs中CD36表达升高。抑制CD36可阻止IL - 34诱导的巨噬细胞脂质积累。

（2）IL - 34可诱导巨噬细胞向脂肪酸氧化（FAO）能量代谢重编程，且CD36和FAO是巨噬细胞极化过程的关键组成部分，提出“IL - 34 - CD36轴”负责形成泡沫样促肿瘤TAMs。

5. IL - 34调控CD36介导的代谢重编程以驱动p53肿瘤中TAMs的促肿瘤极化

（1）p53缺陷肿瘤细胞分泌的IL - 34可诱导巨噬细胞中CD36表达和FAO相关基因的诱导，且IL - 34 - CD36轴在p53缺陷肿瘤的泡沫样促肿瘤TAMs中起重要作用。

（2）IL - 34过表达可增加肿瘤中TAMs的比例，提高CD36和CD206的表达以及脂质含量，而IL - 34或Cd36的基因缺失则导致TAM浸润减少，以及CD36、CD206表达和脂质含量降低。

6. IL - 34调控的TAMs抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫以促进肿瘤免疫逃逸

（1）p53缺陷肿瘤中肿瘤浸润T细胞的比例低于p53野生型肿瘤，且这些T细胞表现出耗竭标志物的高表达和细胞因子产生的减少。

（2）p53缺陷肿瘤的TAMs对T细胞增殖和细胞因子产生具有更强的抑制能力，且IL - 34 - CD36轴负责p53缺陷肿瘤中TAMs对T细胞介导的抗肿瘤免疫的抑制。

（3）IL - 34或Cd36的基因缺失可增加肿瘤浸润T细胞的数量，且条件性Cd36基因缺失可限制肿瘤生长。

7. 阻断IL - 34信号可作为p53突变癌症的潜在免疫疗法

（1）在p53缺陷的PT肿瘤小鼠中，使用中和抗体阻断IL - 34或CD36可显著限制肿瘤生长，减少单核细胞和TAMs的比例，降低脂质含量和CD206表达，并增加T细胞浸润和细胞因子产生的百分比。

（2）联合阻断IL - 34和CD36可更强地限制肿瘤生长并延长小鼠生存时间。此外，在p53缺陷的PT肿瘤中，IL - 34基因缺失与抗PD - 1治疗具有协同作用，可导致肿瘤完全缓解。

（3）对人类肝癌数据的分析表明，TP53突变的肝癌中IL - 34表达高于野生型，且IL - 34表达与巨噬细胞浸润、CD36表达等呈正相关，且IL - 34表达高的肝癌患者总体生存率较低。

四、研究结论

1、p53通过直接抑制IL - 34转录，在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用。p53失活导致CSCs分泌IL - 34，IL - 34通过CD36轴调控TAMs的极化和功能，促进肿瘤免疫逃逸。

2、阻断IL - 34信号和PD - 1的联合治疗可能是p53失活肿瘤的一种有效治疗策略。

五、创新点

这篇文章的亮点不少，机制阐述具有创新性，比如，揭示了 p53 对 IL - 34 的调控机制、提出 “IL - 34 - CD36 轴” 的概念。对细胞互作的研究也具有创新性，强调了CSCs与 TAMs 间的联系、研究了TAMs 对 T 细胞免疫的影响。另外，治疗靶点也很特别，提出了IL - 34 作为治疗靶点、探索了阻断 IL - 34 信号与抗 PD - 1 治疗的联合应用。研究思路一起学起来！

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2MTExNTkwNA==&mid=2247556927&idx=1&sn=a8547466b64ff9b258df5fdccd7ad316

芒果师兄聊生信

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