癌症-免疫周期是啥？

学术 2024-10-19 00:07 四川

Ira Mellman等学者分享了一篇《癌症-免疫周期：适应症、基因型和免疫型》，这篇文章极具研究意义，深入探讨了T细胞功能及其调控机制，提出了肿瘤免疫表型（Immunotypes）的概念，揭示了不同肿瘤在免疫反应上的差异。还具有临床意义，有助于指导临床实践，提高治疗效果，减少不必要的治疗和不良反应。

一、背景

2013年提出了癌症免疫周期（CI cycle）概念，强调了T细胞杀伤肿瘤细胞后引发的迭代过程，任何一个步骤都可能成为限制最佳免疫反应的因素。随着对免疫检查点抑制机制理解的深入以及对树突状细胞（DCs）等在免疫反应中作用认识的变化，同时考虑到肿瘤微环境（TME）在促进和抑制抗癌反应中的复杂作用，需要对癌症免疫周期进行更新。

二、肿瘤免疫表型（Immunotypes）

肿瘤即使在同一癌症类型中也可能呈现不同的免疫表型，基于肿瘤中免疫细胞浸润的情况，分为免疫炎症型（immune inflamed）、免疫排除型（immune excluded）和免疫荒漠型（immune desert）。

TME在决定免疫表型方面起着关键作用。TME中的细胞共同形成富含胶原蛋白的纤维化基质，限制T细胞免疫。同时TME也可通过产生三级淋巴结构（TLSs）促进抗癌免疫【西瓜老师在2024年9月8日分享过TLSs相关文文】。此外，肿瘤和种系遗传学也是免疫治疗结果和不良事件的重要决定因素，也可能影响免疫表型。

三、T细胞功能及调控

（1）T细胞耗竭观点的转变。过去认为阻断共抑制受体可逆转T细胞耗竭，但现在发现耗竭的T细胞（Tex细胞）具有难以逆转的表观遗传状态，可能反映了一种终末分化路径，检查点阻断可能是在T细胞终末分化途径的早期起作用，防止耗竭表型的发展。

（2）CI周期中的T细胞分化和功能。现在认为T细胞可能在dLN中启动或激活，但在肿瘤部位发生终末分化，如形成耗竭表型。DCs可能通过提供相关配体和信号，引导T细胞沿着效应、记忆或耗竭途径分化。

四、免疫抑制因素

（1）癌症相关成纤维细胞（CAFs），具有显著的功能多样性，影响癌症的肿瘤发生、代谢、进展、转移、抗癌免疫、血管生成、药物渗透和治疗反应等。CAFs主要分为肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）、炎症性CAFs（iCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs）。

（2）髓系细胞，是实体癌中除癌细胞外最丰富的细胞类型，包括巨噬细胞、单核细胞和未成熟髓系细胞（MDSC）等，在TME中因肿瘤细胞分泌的多种生长因子等大量增殖，与患者生存率降低和对癌症治疗无反应相关，但也有一些与较好的治疗结果相关的报道。

（3）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），是多种来源的巨噬细胞混合物，具异质性，具有促肿瘤和抗肿瘤的双重功能，目前正在开发针对特定髓系子集的新治疗工具。

（4）肿瘤细胞本身，也具有限制T细胞免疫的能力，激活致癌途径也可能直接或间接对抗T细胞免疫。

五、免疫刺激因素- DCs

DCs在CI周期中仍然不可或缺，因为它们具有启动和扩增抗原特异性CD4和CD8 T细胞反应的独特能力。常规DC1（cDC1）仍然是CD8 T细胞肿瘤免疫的最重要启动者。cDC2通常与MHC II类分子上的抗原呈递和CD4反应刺激有关，cDC3也存在于肿瘤内和引流淋巴结中，可能具有免疫刺激或调节功能。DCs需要接收激活信号才能成熟并启动有效的抗癌免疫反应，同时还具有刺激和扩增抗原特异性记忆或效应T细胞的功能。

六、CI周期的临床应用及治疗策略

（1）免疫检查点抑制（ICI），尤其是PD - L1/PD - 1疗法，在多种癌症中取得了成功，但仍存在一些问题，目前确定的ICI组合只有PD - 1和CLTA4抑制，但仅在特定癌症中有效且毒性较高。

（2）其他免疫疗法。个性化癌症疫苗在黑色素瘤和胰腺癌的辅助治疗中有积极结果，但在高肿瘤负荷或免疫表型不利的情况下可能无法单独产生足够的T细胞反应。CAR - T细胞疗法在造血肿瘤中取得了很好的效果，但在实体肿瘤中面临挑战，可能需要新的靶向策略、更复杂的细胞工程。靶向TME的治疗如VEGF靶向治疗、TGF-β拮抗剂治疗等，虽然有一定的理论基础，但在实际应用中效果不一，还需要进一步研究。

七、思考

这篇文章有几个方面可圈可点，提出了肿瘤部位的“子周期”概念，为理解癌症免疫反应的动态过程提供了新的视角；定义了三种肿瘤免疫表型，为研究肿瘤免疫异质性和指导治疗提供了新的思路；强调了TLSs在肿瘤免疫中的重要性，为基于TLSs的肿瘤免疫治疗研究开辟了新的方向。不过呢，文章还可以增加一些高质量的图表来辅助说明关键概念和数据，对于一些新兴概念或细胞类型（如某些DCs子集或新发现的肿瘤相关细胞因子），在首次出现时可以更详细、统一地进行解释，避免读者因术语理解困难而影响对文章整体内容的把握。

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