一篇顶百篇！万事开头难，从基因出发展开肿瘤免疫研究，这篇顶刊是典范！
学术
健康
2024-10-14 00:07
上海
文献精读第六篇！本次分享探究从特定基因出发，做肿瘤免疫研究的策略。在抗肿瘤免疫的条件下，肿瘤细胞衍化出多种逃逸机制以获得生存，表达抑制性膜蛋白分子PD-L1，分泌可溶性成分外泌体PD-L1等；还可以通过各种途径将效应 T 细胞，尤其是杀伤性CTL，囚禁在肿瘤微环境之外的区域，如骨髓、肝脏和引流淋巴管。T 细胞与代谢（糖代谢、氨基酸代谢）的关系逐渐成为研究热点。研究发现，肿瘤细胞通过分泌可溶性分子PCSK9，抑制肿瘤细胞MHC 分子抗原肽的呈递，同时抑制 T 细胞的TCR表达，从而抑制抗肿瘤免疫。但是，PCSK9在 T 细胞抗肿瘤免疫中的作用，尚待研究。2020年11月，杜克大学医学院Chuan-Yuan Li团队在Nature期刊上发表题为Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer的论文。该研究发现，抑制PCSK9可显著增强小鼠的抗肿瘤免疫，而且联合免疫检查点治疗，效果更好。尽管免疫疗法对10-30％个体的长期存活有益，但是，多数肿瘤患者对免疫治疗无响应。该研究发现，在小鼠癌细胞中敲除PCSK9基因会以依赖细胞毒性 T 细胞的方式大大减弱或阻止其在小鼠中的生长 (Loss-of-funtion)。这里实验非常严谨，敲除PSCK9后，细胞在体外增殖没有变化，在体内增殖变慢，由此判断，肿瘤细胞增殖减慢不是PSCK9基因敲除导致的，而是其他因素导致的。Fig2.PCSK9靶点联合PD-1治疗，肿瘤生长变慢，提示肿瘤免疫是肿瘤生长缓慢的原因。Fig3.PSCK9靶点的抗肿瘤表型来自 T 细胞。从机理上讲，基因敲除或使用抗体消除PCSK9表达，可增加MHC-I类抗原肽在肿瘤细胞膜表面的表达，从而促进细胞毒性 T 细胞在肿瘤内的浸润。PCSK9通过与MHC-I物理结合，并促进其在溶酶体中的迁移和降解来破坏MHC-I向细胞表面的再循环，实现免疫逃逸。该研究揭示PCSK9与MHC-I类分子直接相互作用，并参与调控MHC I类分子在溶酶体内的降解。同时，抑制PCSK9，可以有效减少MHC-I类分子在溶酶体中的降解，显著提高肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达和抗原递呈，从而增强机体抗肿瘤免疫应答。阅读文献的目的，除了了解新进展，更重要的是，如何开展新研究？脂代谢的其他基因，比如LDL-R，VLDL-R，HDL-R；肝X受体Α（LXRα，NR1H3）、肝X受体B（LXRβ，NR1H2）；卵磷脂-胆固醇脂酰基转移酶，LCAT；胆固醇酯转运蛋白，CETP；卵磷脂胆固醇酰基转移酶，LCAT等也值得尝试。生信技能短时间内可以习得，这是一种简单的复制。从技能掌握到发表第一篇生信论文却不是短时间内可以做到的，因为涉及科研选题、研究设计和写作投稿等更多的技能。万事开头难，最难的可能还是候选基因的选择吧。关于这篇顶刊论文的研究，靶点基因的选择非常关键，可以说是决定了后续研究的高度；小鼠模型，从体外细胞增殖的探究，到体内细胞增殖的探究，都是常规实验，其实不难；关键是表型！PCSK9敲除后，不影响肿瘤细胞的体外增殖，但引起动物模型移植肿瘤生长变慢，这就是最好的表型！从基因出发，展开肿瘤免疫表型的研究，这篇文章算是典范！值得借鉴！
