Cancer Cell今年上新了一篇影响因子50.3的文章，《Tumor cell-intrinsic epigenetic dysregulation shapes cancer-associated fibroblasts heterogeneity to metabolically support pancreatic cancer》，这篇《肿瘤细胞内在的表观遗传失调塑造了癌症相关成纤维细胞的异质性，从而在代谢上支持胰腺癌》，通讯作者是上海交通大学医学院的Jing Xue，揭示了肿瘤细胞内在的表观遗传失调塑造了癌症相关成纤维细胞（CAFs）的异质性，以代谢方式支持胰腺癌的发展。
一、背景
胰腺癌中肿瘤细胞内在的遗传突变和表观遗传失调可重塑肿瘤微环境（TME），但对CAF表型和功能多样性的影响尚不清楚。SETD2是一种组蛋白H3K36三甲基转移酶，作为肿瘤抑制因子，其功能缺失与胰腺癌的发生发展及免疫逃逸有关。
二、实验内容和结果
（1）线粒体OXPHOS在SETD2缺陷型胰腺肿瘤中被激活：
通过对TCGA - PAAD和QCMG - PAAD数据集进行基因集富集分析（GSEA），发现SETD2突变或低表达的PDAC患者中OXPHOS显著富集；单细胞RNA测序（scRNA - seq）分析显示，SETD2缺失的胰腺肿瘤中导管恶性细胞的OXPHOS和脂肪酸代谢富集增强，且肿瘤细胞的线粒体呼吸和OXPHOS活性升高。
（2）增强的线粒体OXPHOS驱动Setd2缺陷型肿瘤的进展
OXPHOS抑制剂Gboxin在体外能显著减小Setd2缺陷型胰腺肿瘤类器官的大小，在体内能抑制肿瘤生长、肝转移并延长小鼠的总体生存期；在原位胰腺肿瘤模型中，Gboxin能显著抑制Setd2缺陷型肿瘤细胞的OXPHOS活性，而对Setd2野生型肿瘤细胞影响较小。
（3）富含脂质的TME支持Setd2缺陷型胰腺肿瘤中的线粒体FAO - OXPHOS
Setd2缺失导致胰腺肿瘤中出现大量脂肪细胞样细胞，且CAFs中中性脂质、细胞内甘油三酯、非酯化脂肪酸和胆固醇含量增加；代谢抑制剂实验表明，Setd2缺陷型PDAC细胞优先氧化脂肪酸以维持OXPHOS。
（4）scRNA - seq分析确定了Setd2缺陷型胰腺肿瘤中具有脂质富集特征的独特CAF亚群
通过重新分析scRNA - seq数据，确定了以ABCA8a为标志的脂质富集的CAF亚群，该亚群主要位于Setd2缺陷型胰腺肿瘤中（KSC），且其独特的空间分布表明可能与肿瘤细胞有密切相互作用。
（5）肿瘤细胞衍生的BMP2驱动脂质负载CAF的分化
BMP信号是Setd2缺陷型胰腺肿瘤中脂质负载CAF形成的关键因素，肿瘤细胞衍生的BMP2通过与受体相互作用，诱导胰腺星状细胞（PSCs）和骨髓间充质干细胞（BMSCs）向脂质存储细胞分化，促进了Setd2KO胰腺肿瘤的进展。
（6）脂质负载CAFs通过ABCA8a转运脂质以维持肿瘤生长
脂质脉冲追踪实验表明，Setd2缺陷型肿瘤中的CAFs能更有效地将荧光长链脂肪酸（LCFA）转移到肿瘤细胞中；ABCA8a在脂质转移中起重要作用，其过表达能促进脂质从iPSCs向PDAC细胞的转运，而其缺失则会抑制这一过程；在体内，ABCA8a缺失的iPSCs的促肿瘤功能在Setd2KO肿瘤中被消除，而ABCA8a过表达的iPSCs能加速Setd2KO肿瘤的生长；此外，Setd2缺陷型PDAC细胞在ABCA8a敲除小鼠中的生长速度比在野生型小鼠中慢。
（7）Setd2缺失导致的异位H3K27Ac沉积赋予胰腺肿瘤转录组重编程
GO分析显示，Setd2KO PDAC细胞中上调的基因与细胞粘附、迁移、增殖和OXPHOS有关；H3K27me3和H3K27Ac水平显著增加，H3K36me3水平降低，乙酰 - CoA水平升高；CUT&Tag分析表明，H3K27Ac在基因体上的增益导致了转录组的重编程，改变了肿瘤进展的代谢适应；JQ1能部分抑制Setd2KO肿瘤的生长、脂质丰富的TME和肿瘤细胞的OXPHOS活性。
（8）SETD2/H3K36me3水平、CAF亚型和OXPHOS依赖性在人类PDAC中的临床意义
在人类PDAC中，H3K36me3与ABCA8 + FAP + CAFs呈负相关，与PDPN呈正相关；PDX模型实验表明，H3K36me3水平较低的PDAC对OXPHOS抑制剂或JQ1更敏感，而H3K36me3水平较高的PDAC则对S - Gboxin反应较小，对JQ1无明显反应。
三、结论
该研究确定了Setd2缺陷型胰腺肿瘤中以ABCA8a为标志的脂质负载CAF亚群，揭示了Setd2缺失导致Bmp2基因体上异位H3K27Ac增益，驱动周围CAFs向脂质富集表型分化，这些脂质负载的CAFs为Setd2缺陷型肿瘤细胞提供脂质，促进线粒体OXPHOS，维持肿瘤生长；强调了表观遗传失调在肿瘤细胞中对CAF异质性的影响，并揭示了CAFs与胰腺肿瘤细胞之间未被充分认识的代谢相互作用。
四、思考
这篇文章的创新点有不少，比如：发现了新的CAF亚群、揭示了肿瘤细胞内在表观遗传失调对CAF异质性的影响、阐明了CAF与胰腺肿瘤细胞之间的新代谢相互作用、提出了针对SETD2缺陷型胰腺癌的潜在治疗策略。
但是有一些局限性很值得思考，本研究主要集中在Setd2缺陷型胰腺肿瘤中的CAF异质性和代谢相互作用，对于其他类型的胰腺肿瘤或其他肿瘤类型中是否存在类似的现象尚未进行深入探讨。另外，虽然通过小鼠模型和细胞实验揭示了一些潜在的机制，但这些结果在人体中的具体应用还需要进一步的临床研究来验证。
