卵巢癌治疗新靶点：B7-H3如何成为免疫治疗的突破口？

学术 2024-10-17 00:06 四川

卵巢癌是女性癌症死亡的第八大原因，全球每年估计有超过200,000人死亡。尽管手术和化疗是常规治疗方法，但大多数情况下疾病仍不可避免地进展。PD-1/PD-L1抑制疗法在卵巢癌中的疗效有限，免疫治疗尚未成为标准治疗选项。浆液性卵巢癌（HGSOC）是卵巢癌中最常见的组织学类型，其肿瘤微环境（TME）差异很大，但根据基因表达轮廓可分为四种亚型：分化型、免疫反应型、间充质型和增殖型。免疫反应型肿瘤具有高表达的IFNg和PD-L1，预后较好；而间充质型则表现为上皮-间充质转化高、免疫抑制肿瘤，预后较差。分化型和增殖型则由免疫“沙漠”肿瘤组成。PD-1/PD-L1抑制疗法在PD-L1高表达的免疫反应型肿瘤中相对有效，但在大多数HGSOC肿瘤中，非免疫反应型对治疗反应较差。

B7-H3是B7家族的一个跨膜蛋白，首次于2001年被报道。B7-H3在肿瘤组织中的高选择性表达使其成为治疗靶点的候选。B7-H3不仅作为免疫检查点分子直接影响目标细胞，还涉及癌细胞的细胞内信号传导，如STAT3途径。那HGSOC肿瘤中的B7-H3能否影响肿瘤免疫微环境（TME）呢？

2022年，来自京都大学的研究团队在Cancer Immunology Research 期刊上发表了题为题为“B7-H3 Suppresses Antitumor Immunity via the CCL2–CCR2–M2 Macrophage Axis and Contributes to Ovarian Cancer Progression”的论著，该研究聚焦于B7-H3（CD276）在HGSOC中的作用，特别是其如何通过CCL2–CCR2–M2巨噬细胞轴抑制抗肿瘤免疫反应，以及这一过程如何促进卵巢癌的进展。

研究结果：

一．HGSOC中，B7-H3在非免疫反应型肿瘤微环境（TME）中的表达上调：B7-H3的高表达与IFNg特征呈负相关，IFNg是免疫反应型肿瘤的一个标志，也是预测免疫检查点抑制剂疗效的一个重要指标。这一发现揭示了B7-H3在免疫抑制微环境中的作用，并提示其可能作为治疗靶点的潜力。

二．B7-H3通过调节免疫系统影响小鼠卵巢癌的生长：在免疫健全的小鼠中，B7-H3基因敲除（KO）减缓了肿瘤进展并延长了生存期，而在免疫缺陷的小鼠中，B7-H3的表达对肿瘤生长和存活无显著影响。此外，B7-H3在肿瘤细胞中的表达对肿瘤发展至关重要，而其在基质细胞中的表达对肿瘤进展影响不大。

三．在TME中，抑制B7-H3减少M2型巨噬细胞的数量，并可增加T细胞产生的IFNg：研究显示，B7-H3基因敲除（KO）的肿瘤中M2型巨噬细胞减少，同时M1型巨噬细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和树突细胞未发生变化。此外，与对照组相比，B7-H3 KO肿瘤中的巨噬细胞抑制T细胞增殖的能力降低，并且共培养上清液中的IFNg水平升高。这些结果表明，B7-H3的抑制通过直接和间接作用于T细胞来减少TME中的免疫抑制。

四．B7-H3的抑制降低了肿瘤细胞中CCL2的产生，这部分是通过STAT3途径实现的：通过RNA测序，研究人员发现在B7-H3敲除（KO）的卵巢癌细胞系中，CCL2是一个常见的下调基因。使用STAT3抑制剂处理细胞可以减少CCL2的表达，表明B7-H3的抑制通过影响STAT3信号通路，进而调控CCL2的产生。由于CCL2在促进M2型巨噬细胞迁移和分化中起关键作用，这些发现揭示了B7-H3在调节肿瘤微环境中M2型巨噬细胞浸润和极化中的重要作用。

五．B7-H3通过CCL2–CCR2–M2巨噬细胞轴参与调节肿瘤生长：研究发现，B7-H3基因敲除（KO）减少了肿瘤细胞培养上清中的单核细胞和M2型巨噬细胞的迁移，并且这种减少可被CCR2拮抗剂部分逆转。此外，B7-H3 KO的肿瘤细胞培养上清也减少了单核细胞向M2型巨噬细胞的分化，且这种效应可被CCL2抗体部分阻断。在小鼠模型中，CCR2的抑制减少了对照组肿瘤中的M2型巨噬细胞数量，并增加了IFNg阳性CD8阳性T细胞的数量，但对B7-H3 KO肿瘤无影响。这些结果表明，B7-H3的抑制通过CCL2–CCR2轴减少了M2型巨噬细胞，进而抑制肿瘤生长。

六．在HGSOC患者中，B7-H3高表达与富含M2型巨噬细胞和缺乏IFNg阳性CD8阳性T细胞的肿瘤微环境（TME）相关，这是预后不良的标志。研究表明，B7-H3与CCL2的表达正相关，且与肿瘤中M2型巨噬细胞的数量呈正相关。相比之下，B7-H3高表达肿瘤中的IFNg阳性CD8阳性T细胞数量较少，与较差的预后相关。

总结：这项研究揭示了B7-H3在卵巢癌进展中的重要作用，特别是其在调节肿瘤微环境中的免疫抑制作用。研究者发现，通过敲除B7-H3能够减少肿瘤中的M2型巨噬细胞，并增强CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性。这些研究发现不仅增进了我们对HGSOC免疫微环境的理解，而且为开发新的免疫治疗策略提供了有价值的信息。

小思考：虽然是2年前发表的文章，但本文的研究选题、实验方法和写作逻辑，依旧是经典学习范本。特别是选题，紧密结合临床，关注到了预后极差的HGSOC患者群体，探寻如何克服当前PD-1/PD-L1抑制疗法的局限性，来寻找新的免疫治疗靶点。这项研究为理解HGSOC的免疫异质性提供了新的见解，并为开发新的治疗策略提供了基础。未来的研究可能会集中在B7-H3的上游调控因子、其在不同肿瘤类型中的作用以及如何最佳地将B7-H3靶向治疗整合到现有的治疗方案中。

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