肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和成纤维细胞（CAF）重要互作和靶点分析

学术 2024-10-08 00:06 四川

肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)构成了各种实体癌中重要的免疫细胞群，在疾病进展中发挥着关键作用。数量和频率的增加往往与治疗耐药性密切相关，并降低了总生存率。癌症相关成纤维细胞（CAF）通过协调组织浸润单核细胞的重编程，对TAM表型和功能产生关键影响，从而调节它们的存活和分化，TAM 和 CAF 之间的这种相互作用形成了一个关键轴，促进了 TME 内的抑制性串扰，由这些细胞类型之间交换的多种信号介导。单细胞 RNA测序 (sc-RNA seq) 技术和空间转录组学的最新进展增强了我们对 TAM 和 CAF 之间界面信号动力学的理解，包括它们在组织内的空间分布。

在2024年9月这篇Clinical Cancer Research综述中，由法国巴黎居里研究所Emanuela Romano深入研究了阐明 TAM 和 CAF 互作生物学的最新发现。

癌症中的 TAM 群体和功能

TAM 构成实体癌中最丰富的群体。高 TAM 密度与各种实体癌症较差的患者预后相关，包括前列腺癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌 (BC)、膀胱癌、头颈癌 (HN)、神经胶质瘤、黑色素瘤和肝癌。

癌症中的 CAF 群体和功能

CAF 在 TME 中表现出显着的异质性和可塑性，发挥着肿瘤抑制和保护作用。scRNAseq 方法目前可以鉴定出不同癌症类型中的 iCAF、myCAF 和 apCAF群体，特别是乳腺癌、膀胱癌和结直肠癌。

TME 中 TAM 和 CAF 的互作

TME 中 TAM 和 CAF 之间的串扰是通过物理和可溶性分子相互作用来控制的。成纤维细胞衍生的集落刺激生长因子 1 (CSF-1) 可维持巨噬细胞在稳态和癌症中的存活和增殖。CAF可能会产生细胞因子（TNF-α、IL-1b、IL-8、IL-6、IL-33、IL-10、TGF-β）和趋化因子（Chi3L1、CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL6、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL16、CXCL12/SDF1，CCL2/MCP-1，CCL3，CCL7，CCL20，CCL26）参与了单核细胞的招募和分化形成肿瘤内的抑制性TAM表型。

CAF诱导单核细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型，TAM可能反过来影响成纤维细胞向肌纤维CAF（myCAF）的分化和激活。通过产生IL-6、CXCL12和TGF-β，TAM促进内皮细胞转化为间充质样细胞，并通过FAP表达增加CAF的激活。

以 TAM 为目标的癌症治疗——该领域的最新进展

巨噬细胞的直接靶向已被广泛研究，多个策略在临床试验中进行了测试：首先，使用抗体和小分子抑制巨噬细胞招募和存活，通过阻断主要趋化因子如CCL2或生长因子如CSF1。其次，旨在增强巨噬细胞吞噬能力的方法，如CD47/SIRPα或SIGLEC10-CD24。第三，使用阻断抗体或药物抵消由清道夫受体、SIGLEC受体和细胞内酶（如IDO1）介导的免疫抑制信号。最后，维持巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP）的策略，结合靶向肿瘤细胞的治疗性抗体。

图1 TAM 临床靶点：1) 抑制分子（LILRB1, LILRB2）；2) 与巨噬细胞重编程相关的靶点（Clever1, TREM1, TREM2, IL4ra, IL1β）；3) 促进巨噬细胞招募的分子（C3a, C5a, CXCL12-CXCR4）；4) 诱导巨噬细胞介导的靶细胞吞噬的策略（CAR-M）。正在进行的临床试验编号以红色显示。

针对 CAF 进行癌症治疗

与CAF亚群的促肿瘤和抑制肿瘤功能一致，多项研究显示了靶向CAF治疗在改善癌症治疗中的重要性。通过单克隆抗体、DNA疫苗或嵌合抗原受体T细胞（CART细胞）消除FAP+ CAF，导致肿瘤生长减少，并在体外和小鼠模型中提高了化疗的疗效。

图2. 靶向癌相关成纤维细胞（CAF）在癌症治疗中的策略：1) CAF耗竭（CAR-T；FAP阻断抗体；FAP放射性标记痕迹）；2) 免疫激活（FAP-4-IBBL）；3) 细胞外基质（ECM）重塑；4) 表型重编程（维生素D）；5) 抑制CAF激活（LRRC15、GPR77、DPP4、TGFβ）。正在进行的临床试验编号以红色显示。

本文讨论了用于创新组合干预的可操作靶点，其中一些已在临床前和临床研究中进行探讨。尽管许多靶点在临床前阶段具有良好前景，但作为单一药物的临床疗效可能受到冗余、补偿环路的存在以及不同肿瘤类型中巨噬细胞和成纤维细胞亚群异质性的限制。这些观察强调了基于靶点表达和存在的TAM与CAF亚群进行患者分层的重要性，以及开发合理靶点组合策略的预测模型，以最大化治疗潜力。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2MTExNTkwNA==&mid=2247556821&idx=1&sn=872caea130d5bbe923cd6460c646c51f

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