2023-09-08
2024-04-18
2024-07-17
一、CAR T细胞疗法的现状
CAR T 细胞疗法在血液恶性肿瘤治疗中取得显著成果，如CD19 CAR T细胞在 B 细胞急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤治疗中效果良好，多种CAR T 细胞产品获批用于治疗复发/难治性血液恶性肿瘤患者。但在治疗实体瘤方面疗效有限，面临着CAR T 细胞持久性差、肿瘤微环境（TME）的免疫抑制等挑战。实体瘤中CAR T 细胞增殖和持久性较低；TME中存在免疫抑制分子、Tregs募集和慢性抗原暴露导致的CAR T 细胞功能障碍。
二、癌细胞和其他肿瘤浸润细胞的代谢
癌细胞代谢活跃，通过有氧糖酵解、谷氨酰胺代谢和脂肪酸代谢等方式获取营养，适应肿瘤微环境中的营养缺乏和缺氧状态，不同癌症类型的代谢重编程存在差异。免疫抑制细胞如肿瘤相关巨噬细胞TAMs、髓源性抑制细胞MDSCs和Tregs等，其代谢能适应TME。乳酸促进TAMs向M2样表型分化，脂肪酸氧化在这些细胞中升高，影响其抑制功能，另外，色氨酸代谢产物能诱导Tregs生成。
三、 TME中代谢应激导致T细胞耗竭
TME中代谢产物对 T 细胞功能产生影响。糖代谢中，糖酵解支持效应细胞因子产生，但TME中葡萄糖缺乏和乳酸积累会损害效应T细胞功能，如抑制细胞因子产生、增殖。氨基酸代谢中，TME中精氨酸、色氨酸和谷氨酰胺等氨基酸缺乏会导致CAR T 细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）功能障碍。此外，TME中的免疫抑制介质、活性氧（ROS）和前列腺素E2（PGE2）等可直接诱导T细胞功能障碍，缺氧还会影响T细胞分化和功能，腺苷积累也会抑制效应 T 细胞活化和扩增。
四、改善CAR T细胞肿瘤控制的代谢重编程策略
1、共刺激域选择和配置：CD28和4-1BB共刺激域对CAR T 细胞代谢和功能有不同影响；Myd88 - CD40 CAR T 细胞具有强大的增殖能力和抗肿瘤活性；OX40信号可促进脂肪酸代谢和CD8记忆 T 细胞形成。
2、优化CAR T细胞生产过程中的代谢：①抑制CAR T 细胞糖酵解、调整IL - 2浓度或使用其他细胞因子（如IL - 7、IL - 15和IL - 21）可促进氧化磷酸化和记忆表型形成，提高CAR T 细胞的抗肿瘤活性。②调整氨基酸组成和脂质代谢来影响CAR T 细胞的代谢，抑制PI3K信号通路以调节记忆细胞形成和 T 细胞分化，GSK3b抑制剂和WNT3A激动剂以维持 T 细胞的幼稚表型，调节线粒体可塑性来影响 T 细胞分化和持久性。③利用Notch信号、工程化表达精氨酸合成酶、过表达PCK1、敲除REGNASE-1或DGK等遗传修饰方法来提高CAR T细胞的抗肿瘤活性。但是，这些代谢干预措施对CAR T细胞持久性和长期功能的改善效果仍需进一步研究。
因此，提高CAR T 细胞持久性和克服TME中的代谢应激是CAR T 细胞疗法的关键挑战。T 细胞在TME中的命运与代谢重编程密切相关，理解 T 细胞代谢失调为恢复其抗肿瘤活性提供了靶点。代谢重编程可能是调节CAR T 细胞在肿瘤中功能的潜在方法。
思考：虽然这篇文章对临床应用的复杂性考量稍显不足、对一些改善策略缺乏长期疗效和安全数据，但是亮点不少，比如深入探讨了代谢因素并提出代谢重编程策略，列举了许多临床前研究和临床试验案例，强调跨学科研究解决复杂医学问题的重要性，为CAR T 细胞疗法的进一步发展提供了综合性的研究视角！
