礼来制药目前稳坐全球市值最高药企的宝座。就在2024年7月15日，礼来的股价达到历史最高点966.1美金一股，公司市值达到9100亿美金，成为第一个万亿市值的药企越来越近。礼来2023年的财报显示，其收入主要来源于度拉糖肽（71.33亿美金）、替尔泊肽（51.63亿美金）、阿贝西利（38.63亿美金）、依奇珠单抗（27.6亿美金）等。随着替尔泊肽的继续放量和治疗阿尔兹海默症的新药Donanemab的上市，未来仍旧可期。
礼来的成功与其骨子里的实用主义息息相关。多个产品虽不是最早上市获批的，但却总能在热门靶点热门赛道看到礼来药物的身影，比如CDK4/6、IL-17、IL-23和GLP-1等。礼来公司的收购也颇具眼光，比如在2018年9月份就收购了日本Chugai的GLP1小分子激动剂Orforglipron，当时这款药物还处于临床前。
图1 礼来交易获得Orforglipron
随着辉瑞公告因肝毒性问题终止开发lotiglipron。礼来Orforglipron进度反超辉瑞，全球最先开3期。相比于礼来各种成功收购案例，吉利德在病毒领域以外的收购几乎全军覆没。对研发人员来说，这或许是避坑指南。在智慧芽新药情报库交易版块中选定受让方为礼来，可以看到有128条交易信息。其中，在2023年11月28日与PRISM BioLab公司的交易引起了笔者的注意。
图2 智慧芽新药情报库中礼来交易信息搜索
这笔总金额可能高达6.6亿美元的许可和合作协议，目的是共同开发口服小分子药物。PRISM BioLab利用专有的PepMetics技术发现可口服、靶向蛋白-蛋白相互作用靶标的小分子抑制剂，以治疗癌症、自身免疫、纤维化和其他疾病患者。PepMetics是一类独特的小分子，可模拟α-螺旋和β-转角的三维结构，这是细胞内PPI和受体-配体相互作用中常见的肽结构。根据协议，通过PRISM专有的PepMetics技术，两家公司将合作发现由礼来所选择的PPI靶标的小分子抑制剂。礼来可以选择在合作中再加两个靶点，并负责所得产品的临床开发和商业化。PRISM虽已经与卫材、勃林格殷格翰、德国默克和罗氏等大型药企达成合作，但是无论是管线还是专利的申请，均未发现MNC公司相关的情报信息。
图3 PRISM公司管线图
在智慧芽新药情报库专利版块中搜索PRISM BioLab公司申请的专利，发现有211篇之多。限定公开日在最近5年的时间范围内，可以大概看出公司的研发动态。公开时间在前面的6篇专利有WO2023200017、WO2023140369、WO2023090366、WO2022158610、WO2022075486、WO2022014724；有一半的专利是有关Notch signaling的抑制剂。
图4 PRISM公司专利搜索
Notch信号传导是一种进化保守的途径,其在哺乳动物的发育和组织稳态中起着不可或缺的作用。Notch受体和配体含有单程跨膜结构域,在细胞表面上表达,因此,Notch信号传导在介导表达受体与配体的相邻细胞之间的通信中尤为重要。在啮齿动物和人类中发现了四种已知的Notch受体,称为Notch 1至Notch 4.Notch受体是由最初作为单个多肽合成的细胞外和细胞内结构域组成的异二聚体蛋白。受体-配体相互作用触发Notch受体多肽的一系列蛋白水解裂解,其中涉及γ-分泌酶活性。γ-分泌酶活性从质膜的内侧切割Notch细胞内结构域,其易位至细胞核以形成转录因子复合物。Notch细胞内结构域(NICD)是该蛋白质的活性形式。各种Notch信号传导功能包括增殖、分化、凋亡、血管生成、迁移和自我更新。此外,NICD通过易位到细胞核中并与作为DNA结合蛋白的RBP-J和MAML形成稳定的复合物来激活靶基因Hes1和Hes5的转录。因此,能抑制各种Notch信号功能的化合物可以成为可用于涉及该功能的各种疾病的药物。
图5 Notch信号通路
针对Notch信号通路的异常，已经有一系列的治疗策略正在研究和开发中。例如，在急性淋巴细胞白血病（ALL）和T细胞淋巴瘤（T-ALL）中，针对Notch信号通路的抑制剂（如γ-分泌酶抑制剂）正在作为一种可能的治疗手段进行研究和临床试验。
表1临床阶段的Notch通路抑制剂
总结
根据上表1总结的处于临床阶段的Notch通路抑制剂的情况可以看出，目前这个赛道并不拥挤，正处于被MNC公司关注的阶段。礼来和BMS对该领域关注度较高，礼来临床有两个分子分别是I期阶段的LY3039478和临床终止的LY900009。礼来这次的收购也许也和该通路抑制剂的合作有关。毕竟PRISM BioLab公司最近几篇专利有三篇属于Notch抑制剂，专利当中有较多的实施例，并且关键分子都有3个以上的手性。最新公开的专利WO2023200017已经从之前的双环做到三并7元环，合成的分子越来越复杂，也说明PRISM BioLab公司对Notch通路非常关注。
从目前来看，Notch信号通路的药物仍在研究中。Notch信号通路在多种生理过程都有重要作用，对其干预需要谨慎，以避免严重的毒副作用。Notch信号通路的调控机制复杂，如何精确调控Notch信号通路以达到治疗效果，仍是未来研究的重要方向。
1.CN116710455A.
2.https://mp.weixin.qq.com/s/I_1CGwTxpr4qUqdF6X0U0Q.
