在此之前，DLL3领域一直处于危险之中，例如艾伯维的ADC药物Rova-T药物就曾遭遇了重大失败，未达到PFS和OS终点，导致该药物的开发被终止。去年11月，传奇生物与诺华就靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102等达成合作，前者获得了1亿美元的预付款，并有资格获得高达10.1亿美元的后续里程碑付款；今年4月，中国生物制药与勃林格殷格翰达成战略合作，共同开发多种肿瘤产品，包括一款DLL3/CD3双抗。5月，Tarlatamab上市，首月便取得了1000多万美元的商业化收入，更是一剂猛药。之后到了8月，第一三共宣布将与默沙东展开合作，共同开发DLL-3/CD3双抗MK-6070，这款药物，是今年1月默沙东以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics而获得。但目前为止，DLL3领域的开发适应症集中于小细胞肺癌（SCLC）。为什么是这一癌种？DLL3能带来何种进展？除此之外，还有其他实体瘤的可能性吗？这是人们所关注的。一种理想的靶点通常具有以下特点：在肿瘤组织中尽可能高表达，健康组织中尽可能低表达；能够显著促进或支持细胞增殖，被特定阻断后能导致细胞凋亡。DLL3归属于DSL家族配体，后者将与Notch受体结合从而控制Notch通路。这一种高度保守的信号通路，参与细胞增殖、分化和凋亡。在不同的细胞环境中，Notch信号传导可具有致癌性，或者是抑癌性。正常组织中，DLL3兼具低表达以及局限于细胞质中的两种特性。而在病理性环境中，除了表达增多以外，DLL3还会被运输到细胞膜上。这一点在SCLC上尤其凸显——临床发现，在约80%的SCLC中，能看到细胞膜上DLL3过度表达。在SCLC环境中，Notch信号下调。此前有报告称，Notch受体1和3在SCLC中起抑癌作用。相关肿瘤小鼠模型中也佐证了这一点，显示：Notch信号的激活导致肿瘤数量减少和生存时间延长。DLL3的过表达及抑制作用，不仅只促进了SCLC细胞的生长，还增强其迁移和侵袭能力。同时，通过细胞增殖获得对铂类药物的耐药性。而向DLL3更前一步，调控该配体表达的转录因子ASCL1，也是一种肿瘤驱动因素。在一些SCLC中，能看到ASCL1的表达增加，导致人们发现了一种单独的小细胞亚型SCLC-A。这也提示人们不再将SCLC视为一种同质性疾病。SCLC是肺癌中最具侵袭性的一类，具有快速增殖和对传统抗生素治疗具有抵抗性的特点。经过几十年的发展，晚期SCLC患者的治疗模式已经发生改变，免疫检查点抑制剂+化疗的联合使用，显著改善了患者的中位生存期。但仍然未解决复发的问题，复发或难治患者的治疗选择非常有限。可以说，SCLC几乎是DLL3的天选领域，药企对该靶点的开发也多集中在SCLC领域。而除了SCLC之外，DLL3也在其他神经内分泌来源的肿瘤类型中表达，包括黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌和去势抵抗性前列腺癌。这也赋予了DLL3的其他可能性。艾伯维的ADC药物Rova-T曾经是一种希望——在SCLC领域复现ADC在乳腺癌、膀胱癌等领域的变革。Rova-T由靶向DLL3的抗体、对溶酶体蛋白敏感的连接子和PBD毒素构成。当Rova-T与细胞表面的DLL3结合后，通过内吞作用将药物与受体的复合物内化，连接子在溶酶体断开后，将毒素PBD释放到细胞质中。随后PBD进入到细胞核，交联DNA，导致细胞凋亡。在针对难治性SCLC患者的I期研究中，Rova-T表现出令人印象深刻的疗效。Rova-T的首次人体研究显示：ORR为18%，在DLL3高表达的SCLC患者中，该比率上升至38%。然而结果并不遂人愿。II期研究中，研究了Rova-T作为3线及以上疗法对339名DLL3表达SCLC患者的效果，ORR为12.4%，中位OS为5.6个月。更为重要的是，在两项III期研究中，Rova-T在与2线治疗药物拓扑替康的头对头对比中落于下风，以及作为一线治疗后的维持疗法甚至还不如安慰剂的效果，艾伯维当机立断，停止了继续开发Rova-T。Tarlatamab是一款针对CD3/DLL3靶点的双抗，同时阻断DLL3阳性肿瘤细胞和CD3阳性T细胞连接，诱导肿瘤细胞重定向裂解并伴随T细胞增殖。II期研究DeLLphi-301的目的是，在既往接受过两线或更多线治疗的晚期SCLC患者中评估tarlatamab的抗肿瘤活性、安全性、副作用和药代动力学。该项研究分为3部分，第1部分在约180例患者中进行剂量比较评估，第2部分患者仅纳入选择的剂量组（至有100例患者，第1和2部分之和），第3部分是在第2部分入组完成后进行的子研究，住院检测时间从输注后48小时缩短至24小时。最终选定的标准剂量为10 mg。在该剂量组中，既往铂类化疗后进展的复发/难治性广泛期SCLC患者的ORR为40%，中位DOR达到了9.7个月。基于此，FDA于今年5月批准Tarlatamab上市。Rova-T和Tarlatamab分别代表了两种针对DLL3靶点开发的药物类型。安进的AMG 119则代表了另外一种类型，即CAR-T。这类细胞疗法的机制是，通过对患者的自体T细胞进行修饰使其表达靶向DLL3跨膜嵌合受体(CAR），并攻击DLL3阳性细胞。在临床前研究中，AMG 119特异性裂解表达dll3的SCLC细胞系，抑制SCLC异种移植模型中的肿瘤生长。目前AMG 119已经得到I期临床结果。在可评估的4名患者中，1名受试者在首次给药1.1个月出现确认的部分缓解，并在治疗开始后7天内总循环肿瘤细胞水平迅速下降；2名患者病情稳定，其中一名的目标病变较基线减少了16%。中位PFS为3.7个月，中位OS为7.4个月。此外，安全性也可控。已报告的不良反应包括肺炎、癫痫、室上性心动过速和贫血。但至今，安进并没有再更进一步更新AMG 119的临床进展。除了抗体、ADC和CAR-T以外，RDC也加入到有关DLL3靶点的新型疗法的开发队伍之中。RDC即为放射性核素偶联药物，旨在向高亲和力表达DLL3蛋白的实体瘤输送强效放射性元素，在减少对其他组织和器官的放射性毒性同时，也能高效杀瘤。目前，在研药物有两款，分别为89Zr-DFO-SC16.56和ABD-147。而除了药物类型的多样性，对于适应症，也有所拓展。例如传奇生物的CAR-T疗法LB-2102，针对的是更为广泛的神经内分泌瘤，纳入疾病患者不仅只包括了SCLC，也包括了肺大细胞神经内分泌癌。以上并非完全列举当前在研药物，也并未完全列举在研所有适应症。不过能从中看到的是，针对DLL3靶点的开发药物正多面开花，有望为肿瘤治疗带来新的可能。1.Zhang H, Yang Y, Li X, Yuan X, Chu Q. Targeting the Notch signaling pathway and the Notch ligand, DLL3, in small cell lung cancer. Biomed Pharmacother. 2023;159:114248.
2.Rudin, C.M., Reck, M., Johnson, M.L. et al. Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer. J Hematol Oncol 16, 66 (2023).
3.《小细胞肺癌破局者——DLL3，能否在多赛道迎来曙光？》 凯莱英医药
4.Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(22):2063-2075.
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