单抗 vs 双抗：谁将主导未来癌症治疗？

学术 2024-09-23 10:29 江苏

自1997年利妥昔单抗（Rituximab）进入临床以来，单克隆抗体（单抗）药物因其高特异性、高亲和力、长半衰期和强力杀伤等优势，在癌症治疗领域取得了显著进展。这些药物通过精确靶向肿瘤细胞表面的特定抗原，改变了多种癌症的治疗模式。

常见实体癌和血液学癌的抗体靶点¹

近年来，基于抗体的靶向新药研发更是取得了显著进展。除了传统的单抗药物，抗体偶联药物（ADCs）和双特异性抗体等新型药物也展现出强大的潜力。例如，利妥昔单抗和曲妥珠单抗（Trastuzumab）这些经典的单抗药物，它们在治疗某些类型的癌症方面曾是疗效显著的“独孤求败”，但现在，随着新型药物的出现，它们的地位正受到挑战。

在抗肿瘤药物领域，单克隆抗体（单抗）和双特异性抗体（双抗）都是重要的治疗手段。单抗通过特异性结合肿瘤细胞表面的抗原，阻断肿瘤生长信号或调动免疫系统攻击肿瘤细胞。而双抗则能够同时结合两个不同的抗原或同一抗原的两个不同表位，理论上可以提供更多样化的治疗机制，如同时阻断两个信号通路或将免疫细胞和肿瘤细胞拉近，增强免疫细胞对肿瘤的攻击。

抗体的形式和作用机制¹

双抗的开发和应用正在成为肿瘤治疗的新趋势。例如，康方生物开发的卡度尼利单抗（AK104）是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，通过同时阻断PD-1和CTLA-4与其配体的相互作用，激活T细胞，发挥抗肿瘤作用。此外，科伦博泰开发的SKB571是一款新型双抗ADC药物，能够增强细胞杀伤毒性，克服耐药性，并增强肿瘤细胞特异性以减少副作用。

双抗药物作用机制²

然而，双抗药物的研发和生产面临着技术挑战，如链错配问题和复杂的结构设计。全球药企已经发展出超过50种核心技术平台来解决这些问题。随着技术的不断进步和全球药企的布局，双抗药物已经成为肿瘤治疗的重要选择，并有望引领“第四次制药业革命”。

双特异性抗体和偶联抗体的发展时间表

在新药研发中，抗体序列的查询至关重要。智慧芽Bio生物序列库提供了一个强大的工具，用于检索和分析抗体的序列信息。通过这个数据库，研究人员可以获取关于抗体药物的详尽序列数据，包括其核心专利信息、化学修饰、通式序列比对等。这些信息对于理解药物的作用机制、评估其治疗效果以及指导后续的药物设计和优化至关重要。

我们就以最近热门的双特异性抗体依沃西单抗（Ivonescimab）和经典的K药单特异性抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab）为例，通过智慧芽bio生物序列库对比一下两种抗癌药物的特点。

依沃西单抗和帕博利珠单抗序列对比

依沃西单抗是一种创新的IgG1亚型人源化双特异性抗体，与较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒性作用（CDC）相关。其结构特点在于它能够同时靶向PD-1和VEGF-A两个重要的肿瘤治疗靶点。依沃西单抗的设计使其能够同时阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，以及阻断VEGF-A与其受体VEGFR2的结合，从而抑制肿瘤血管生成。这种双重作用机制有助于促进免疫细胞对肿瘤的攻击，并限制肿瘤的血液供应，共同对抗肿瘤生长。依沃西单抗的结构经过特殊设计，使其成为一种四价抗体，具有两个结合位点，每个位点都能独立与PD-1和VEGF-A结合。此外，该抗体的Fc区域经过改造，以减少与免疫细胞表面Fcγ受体的结合，这有助于减少潜在的免疫相关副作用。

依沃西单抗重链序列

依沃西单抗轻链序列

而帕博利珠单抗是一种IgG4亚型的单克隆抗体，具有较低的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）效应。帕博利珠单抗由两条轻链和两条重链组成，每个链包含变异区域（V区）和恒定区域（C区）。在重链的C区，IgG4亚型具有较短的铰链区，这使得其在体内具有更大的灵活性。帕博利珠单抗的IgG4亚型经过S228P突变，这种突变有助于防止IgG4亚型的臂交换现象，从而保持药物的稳定性。

帕博利珠单抗重链序列

帕博利珠单抗轻链序列

从单抗CDR区域的对比我们可以看出，帕博利珠单抗和依沃西单抗具有一定的序列相似性。经过智慧芽bio生物序列库查询发现，两个抗体轻链可变区的互补决定区（CDR）差异很大，而重链的CDR差异较小，这通常反映了抗体识别抗原特异性的方式。轻链和重链的CDR共同决定了抗体对抗原的亲和力和特异性，而CDRH3和CDRL3尤其重要，因为它们往往具有最高的序列多样性并且在抗体-抗原结合中发挥关键作用。较大的轻链CDR差异意味着轻链在形成抗体的独特三维结构中扮演了更为灵活的角色，这对于识别不同类型的抗原非常重要。而重链CDR的变化相对较小，可能表明重链在这两个抗体中提供了更为保守的识别模式，以实现高度特异性的抗原识别。

依沃西单抗和帕博利珠单抗重链CDRs具有较高相似性

依沃西单抗和帕博利珠单抗轻链CDRs具有强烈差异性

在医药审查和专利审批过程中，CDR序列的意义尤为重要。CDR序列是抗体独特性的关键，直接关系到抗体的功能特性，包括与目标抗原的亲和力和特异性。因此，在专利审批时，CDR序列常常被用来确定一项发明是否具备新颖性和创造性，以及是否与现有技术存在区别。如果一个新开发的抗体与已有专利保护的抗体在CDR序列上有显著的不同，那么它可能被认为是一项独立的新发明，从而获得专利保护。

在医药审查过程中，监管机构也会仔细审查CDR序列，以确认该抗体药物的安全性、有效性及其独特性。这意味着，CDR序列不仅是评估抗体药物与已知产品区别的关键因素，也是判断其是否满足未被满足的医疗需求的重要依据。总之，CDR序列在抗体药物的研发、专利保护和监管审批中都起着至关重要的作用。

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总结

自1997年利妥昔单抗首次应用于临床以来，单克隆抗体因其高度特异性、强亲和力、长半衰期和强大的抗肿瘤效应，在癌症治疗领域开辟了新的路径，彻底改变了包括非霍奇金淋巴瘤在内的多种癌症的治疗标准。然而，随着生物制药科技的迅猛发展，单抗药物面临来自双特异性抗体（双抗）等新型治疗手段的竞争。双抗凭借其独特的双靶点识别能力，能够在同时阻断多个信号通路或促进免疫细胞与肿瘤细胞的结合方面展现出了前所未有的潜力，这不仅拓宽了肿瘤治疗的策略范围，也为解决单抗治疗中遇到的耐药性和疗效局限性问题提供了新的解决方案。

在单抗与双抗的选择上，两者各具特色：单抗药物经过多年的研究与实践，已经在多种癌症治疗中确立了其不可替代的地位，尤其是在那些单一靶点就能有效控制病情的情况下；而双抗则以其能够同时作用于两个不同抗原或同一抗原的两个不同表位的独特机制，成为应对复杂疾病、提高治疗效果的新希望。从市场角度来看，双抗药物的研发热度日益升高，多家生物医药公司纷纷投入大量资源开发此类药物，试图抢占这一新兴市场的份额。然而，双抗的研发同样面临着诸多技术挑战，包括生产工艺的复杂性、体内稳定性和药代动力学等问题。尽管如此，双抗因其在治疗上的多重优势，预示着其在未来肿瘤免疫治疗领域的广阔前景，并可能引领新一轮的医药产业革命。

参考资料

1.Paul, S. et al. Cancer therapy with antibodies. Nat Rev Cancer 24, 399-426 (2024). https://doi.org:10.1038/s41568-024-00690-x

2.Goebeler, M. E., Stuhler, G. & Bargou, R. Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 21, 539-560 (2024). https://doi.org:10.1038/s41571-024-00905-y

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