RNA治疗药物，包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）和RNA适配体（Aptamer），正在成为治疗多种疾病的有力工具。这些药物通过不同的机制发挥作用，包括基因沉默、基因表达调控、蛋白质合成干预等。siRNA和ASO是两种基于核酸的基因沉默技术，它们通过与特定的mRNA序列互补配对来实现对基因表达的精确调控。siRNA由双链RNA组成，能够被细胞内的RNA诱导沉默复合体（RISC）识别，引导RISC复合体切割目标mRNA，从而阻止其翻译成蛋白质。这种方法因其高效性和特异性而被广泛应用于基因功能研究和治疗应用中。相比之下，ASO是单链的DNA或RNA分子，它们通过与mRNA互补配对来阻止其翻译或促进其降解，具有较好的化学稳定性和细胞穿透性。ASO的作用机制多样，包括阻断剪接、影响mRNA稳定性和激活RNA酶H1等。尽管siRNA和ASO在化学结构和作用途径上存在差异，但它们共同的目标是调控基因表达，为研究基因功能和治疗相关疾病提供了强有力的工具。已批准核酸疗法的给药途径和作用方式1
小核酸药物设计的核心是序列的精确选择和化学修饰的策略。序列设计是确保药物特异性的关键，它决定了药物分子能否与目标mRNA进行有效且特异性的互补配对，从而实现对特定基因表达的精确调控。正确的序列选择可以最大化药物的疗效，同时最小化非特异性结合和潜在的脱靶效应。而化学修饰则是提高小核酸药物在生物体内稳定性、增强其疗效、延长半衰期以及降低免疫原性的重要手段。常见的修饰包括2'-O-甲基化，硫代磷酸酯键（PS），胆固醇修饰等脂质缀合，这些修饰的结合使用，使得小核酸药物在体内的稳定性和疗效得到了显著提升，进而在基因沉默和疾病治疗方面展现出巨大的潜力。![]()
临床使用的体内基因治疗的修饰方法1
智慧芽Bio生物序列库为研究人员提供了一个强大的工具，用于检索和分析小核酸药物的序列信息，包括其核心专利信息、化学修饰、通式序列比对等。通过这个数据库，研究人员可以深入了解小核酸药物的分子结构与功能，为药物设计、疗效评估及临床应用策略制定提供支持。同时，该数据库还有助于监测专利动态，避免知识产权风险，确保研发工作的合规性，并为药物的市场准入和商业化铺平道路。接下来，我们以中国市场上上市的两个小核酸药物为例，看看智慧芽Bio生物序列库能为小核酸药物的研发提供哪些信息。Nusinersen是一种反义寡核苷酸药物，由Biogen公司开发，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）。SMA是一种遗传性神经肌肉疾病，由SMN1基因的突变或缺失引起，导致运动神经元功能丧失。Nusinersen通过直接靶向SMN2基因的剪接过程，增加功能性SMN蛋白的产生，从而缓解SMA的症状。智慧芽新药情报库中Nusinersen的适应症
Inclisiran是一种小干扰RNA（siRNA）药物，由Alnylam Pharmaceuticals开发，用于治疗成人高胆固醇血症和混合型血脂异常。Inclisiran通过靶向肝脏中的PCSK9基因，降低其表达，从而减少肝脏产生的PCSK9蛋白量。PCSK9蛋白会降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，因此，通过降低PCSK9的水平，Inclisiran有助于增加LDL-C的清除，从而降低血液中的LDL-C水平。
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智慧芽新药情报库中Inclisiran 的适应症Nusinersen 和Inclisiran的序列特点
Nusinersen是一种由18个碱基组成的单链DNA分子，它通过互补配对与脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者中SMN2基因产生的mRNA特定序列特异性结合，从而改变其剪接模式，促进外显子的包含，这一过程是SMN2基因mRNA剪接的关键步骤，能导致功能性SMN蛋白增加。由于Nusinersen的高度特异性，它能够专一性地靶向SMN2 mRNA，减少与其他非目标mRNA的非特异性结合，从而降低了脱靶效应的风险。
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智慧芽Bio生物序列库中Nusinersen的序列特点Inclisiran作为一种创新的siRNA疗法，其双链RNA结构是其治疗潜力的核心。Inclisiran正义链由21个核苷组成，反义链由23个核苷组成，这两条RNA链通过精确的碱基配对原则紧密结合，形成了一个稳定的双螺旋结构，这种结构使得Inclisiran能够特异性地与肝脏细胞内的mRNA分子结合。通过这种结合，Inclisiran触发了RNA干扰（RNAi）机制，专门针对PCSK9基因的mRNA，导致其降解，从而减少了PCSK9蛋白的产生。智慧芽Bio生物序列库中Inclisiran的序列特点Nusinersen 和Inclisiran的化学修饰
它含有18个核苷酸，被设计为gapmer结构，这种结构特征是中心有一段未修饰的脱氧核苷酸区域，而两端各有一段含有2'-O-甲基（2'-MOE）修饰的核苷酸，这种修饰增强了药物的稳定性并提高了其与目标mRNA的亲和力。此外，Nusinersen的所有胞嘧啶碱基在5'位置引入了甲基，这种修饰有助于减少药物可能引起的免疫刺激副作用，特别是在单链ASO中，这种甲基化可以降低与 Toll 样受体9（TLR9）的结合，从而减少潜在的免疫激活。这些精心设计的化学修饰使得Nusinersen能够有效地穿透细胞膜，特异性地结合到SMN2 mRNA的剪接位点，引导其发生正确的剪接，从而增加功能性SMN蛋白的产生，对抗SMA的病理过程。Inclisiran的正义链5'端通过GalNac缀合物L96连接，这是一种糖基化修饰，能够显著提高siRNA在肝脏中的细胞摄取和内吞作用。Inclisiran的化学修饰还包括在核糖环上的2'-氟（2'-F）和2'-O-甲基（2'-OMe）取代，这些修饰有助于保护siRNA不被血清中的核酸酶降解，从而在体内提供更长的循环时间。此外，siRNA分子中的多个磷酸二酯键被氧硫代（硫代磷酸酯键，PS）修饰所替代，进一步提高了分子的稳定性，并可能减少免疫刺激反应。
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智慧芽Bio生物序列库中Inclisiran反义链修饰详情
智慧芽Bio生物序列库中Inclisiran正义链修饰详情
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https://bio.zhihuiya.com/小核酸药物，如siRNA和ASO，正逐渐成为治疗多种疾病的有力工具，它们通过精确的基因沉默或表达调控机制，为现代医学提供了新的治疗策略。Nusinersen和Inclisiran 分别代表了ASO和siRNA技术的应用。这些药物的设计和修饰策略，如2'-O-甲基化和硫代磷酸酯键，旨在提高稳定性、延长半衰期，并减少免疫原性，从而优化它们的治疗效果和安全性。智慧芽Bio生物序列库为研究人员提供了一个宝贵的资源，用于深入分析这些小核酸药物的序列特点和化学修饰，这对于理解它们的分子机制和临床应用至关重要。通过这个数据库，研究人员可以获取关键的序列信息，包括核心专利数据和通式序列比对，这有助于在药物设计、疗效评估和临床策略制定中做出更加明智的决策。同时，数据库还支持监测专利动态，避免知识产权风险，确保研发工作的合规性，为药物的市场准入和商业化提供支持。随着小核酸药物领域的不断扩大，智慧芽Bio生物序列库将成为推动这一领域创新和发展的重要工具。
参考资料
1.Kulkarni, J. A. et al. Author Correction: The current landscape of nucleic acid therapeutics. Nat Nanotechnol 16, 841 (2021). https://doi.org:10.1038/s41565-021-00937-w2.Paunovska, K., Loughrey, D. & Dahlman, J. E. Drug delivery systems for RNA therapeutics. Nat Rev Genet 23, 265-280 (2022). https://doi.org:10.1038/s41576-021-00439-4
