最近，华中科技大学同济医学院附属协和医院的董念国医师及其同事发表的一篇名为“Schisandrol B inhibits calcification of aortic valve by targeting p53 related inflammatory and senescence”的文章证明了Schisandrol B的分子作用机制，并为其在主动脉瓣钙化性疾病的治疗机制提供了新的见解。主动脉瓣钙化性疾病（CAVD）是一种常见的心脏瓣膜疾病，其特征是人类主动脉瓣间质细胞（hVICs）的成骨分化。目前，尽管进行了主动脉瓣置换手术，但缺乏有效的药物治疗方法来延缓或阻止CAVD的发展。因此，寻找新的治疗策略显得尤为重要。本研究旨在探索Schisandrol B（SolB）对hVICs成骨分化的影响，以及其在体内外模型中对主动脉瓣钙化的潜在治疗效果。
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研究首先关注Schisandrol B (SolB)对人类主动脉瓣间质细胞(hVICs)成骨分化的影响。实验中，通过添加成骨诱导介质（OM）来诱导hVICs的成骨分化，并分析SolB的加入对成骨标记物如碱性磷酸酶（ALP）和Runt相关转录因子2 (Runx2)的影响。实验结果表明，SolB能显著抑制由OM诱导的ALP和Runx2的表达。此外，通过Alizarin Red S染色法定量分析钙化结节的形成，发现SolB处理显著降低了OM诱导的钙化。这些结果表明，SolB通过抑制hVICs的成骨分化，对抗心脏瓣膜钙化具有潜在的治疗效果。![]()
通过小鼠主动脉瓣损伤模型，研究团队进一步验证了SolB对活体心脏瓣膜钙化的影响。使用经典的线损伤方法诱发主动脉瓣损伤后，通过灌胃给予SolB处理。实验结果显示，与对照组相比，SolB处理的小鼠在术后心脏超声检查中主动脉瓣峰速明显降低，心脏组织染色也显示SolB能有效减轻瓣膜的纤维化和钙化。这些发现进一步证实了SolB通过缓解心脏瓣膜的病理改变，具有治疗主动脉瓣钙化的潜力。![]()
通过对SolB处理和未处理的hVICs进行转录组测序，研究揭示了SolB对成骨分化影响的潜在分子机制。主成分分析（PCA）和火山图分析确定了显著差异表达的基因，这些基因通过GO和KEGG通路分析显示，p53信号通路是SolB作用的主要靶标。这些通路在心脏瓣膜钙化的病理过程中具有关键作用，SolB的干预可能通过调节这些关键信号通路来发挥治疗效果。![]()
图4：p53信号通路在hVICs成骨分化中的激活作用通过进一步的实验证明了p53信号通路在hVICs成骨分化中的激活作用，并指出MDM2-p53相互作用是一个重要靶点。实验显示，MDM2和p53在钙化瓣膜组织中的表达显著上调，并且SolB可以通过作为分子胶促进MDM2与p53的相互作用，从而加速p53的泛素化和降解。![]()
图5：SolB通过目标MDM2-p53相互作用促进p53泛素化和降解通过蛋白质和分子对接分析，研究显示SolB直接与MDM2和p53的结合位点相互作用，促进MDM2-p53相互作用，进而加速p53的泛素化和降解。这一发现揭示了SolB抑制hVICs成骨分化的分子机制，为开发新的治疗策略提供了可能。![]()
通过检测血清中的炎症因子和衰老标志物p21，研究评估了SolB的抗炎和抗衰老效应。结果显示，SolB能够显著降低由线损伤诱导的小鼠模型中的炎症因子水平，并逆转衰老相关蛋白p21的表达，进一步证实了SolB在抗心脏瓣膜钙化中的潜在作用。本研究深入探讨了Schisandrol B（SolB）对心脏瓣膜钙化疾病（CAVD）的治疗潜力，特别是通过调控p53信号通路来抑制心脏瓣膜间质细胞（hVICs）的成骨分化。通过转录组测序和蛋白相互作用实验，揭示了SolB促进MDM2与p53相互作用，加速p53泛素化和降解的分子机制，为未来针对CAVD的药物开发提供了重要的分子靶点和机制基础。
