高效选择性的FLT3降解剂的开发
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科技
2023-11-29 18:45
北京
（AML）的治疗靶点。虽然许多FLT3激酶抑制剂已被批准用于AML治疗，但临床数据显示，在耐受剂量下，它们无法实现对FLT3信号传导的完全和持续抑制。因此，作者报道了一系列新的、有效的和选择性的、靶向FLT3蛋白降解剂。在具有 FLT3（ITD）突变的 AML MV4-11 细胞中，最佳化合物LWY713降解FLT3降解DC50为 0.64 nM ，Dmax 94.8%。机理研究表明，LWY713 以CRBN和蛋白酶体依赖性方式选择性诱导 FLT3 降解。LWY713 有效抑制 FLT3 信号传导，抑制细胞增殖，并诱导 MV4-11 细胞 G0/G1 期阻滞和凋亡。重要的是，LWY713在MV4-11异种移植模型中显示出有效的体内抗肿瘤活性。
首先，作者选用了FLT3抑制剂Gilteritinib和pomalidomide作为配体，合成了一系列靶向FLT3的PROTAC分子，发现乙酰基作为linker的13b（LWY713）具有最好的降解活性(图一)。![]()
图一
于是接下来验证了LWY713的降解选择性和机制（图二），发现它具有较好的选择性且是以PROTAC的机制实现的降解。同时该分子在MV4-11上抗增殖活性为IC50=1.5nM(图三)。![]()
图二
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图三
此外，作者还评估了LWY713的体内抗肿瘤能力，6mg/kg腹腔给药能很好的抑制肿瘤的生长（图四）。![]()
图四
