开发新的可口服靶向CBPD-268的PROTAC分子用于实现前列腺癌的治疗
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科技
2024-03-20 15:50
北京
前列腺癌目前依旧是全球范围内因癌症去世的男性群体中的主要原因。基于AR拮抗剂的靶向AR疗法已经被广泛应用转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中，但临床中发现已有耐药患者的出现，亟须开发新的AR靶向疗法。近日，来自密歇根药学院的王少萌团队基于PROTAC蛋白降解剂技术，开发出了靶向CBP/p300的PROTAC降解剂CBPD-268，实现了对CBP/p300的有效降解，在未来的新疗法开发中具有极大潜力。CBP/p300是AR和其他转录因子的转录共激活因子，其表达水平的升高会使得AR的表达量增加，是目前靶向AR疗法中耐药性产生的机制之一。此前已经有研究报道了多种靶向CBP/p300的PROTAC降解剂分子，但均不能口服，为便于临床应用，需要开发出可口服的分子。本文将介绍王少萌团队通过结构优化设计出可口服PROTAC降解剂分子的工作。![]()
此前，可口服PROTAC分子只在ER，AR，BRD9，IRAK4和BTK等少数靶点中报道过，作者认为其关键在于合适E3配体的选择。作者在先前的研究中，从生物利用度优异的度胺类CRBN配体出发，开发出了新的CRBN配体TX-16，其具有与沙利度胺、来那度胺类似的CRBN结合活性和更优异的PK性质，并将其应用于此次研究中。作者选取了CBP/p300溴结构域抑制剂GNE-049作为CBP/p300配体，其针对CBP/p300结合活性高，且远高于其他溴结构域蛋白如BRD4。从共晶结构中观察到，GNE-049的四氢吡喃环暴露于溶剂区，因此作者选定此处作为连接方向，为实现化学连接，作者将四氢吡喃环中的氧原子替换为氮原子并与不同长度的Linker连接，得到了一系列降解剂分子，通过HiBiT技术在U2OS细胞系中进行降解活性测试，得到了对CBP和p300都具有较好降解活性的分子16(CBPD-1264)并用于进一步结构优化。 ![]()
作者首先对GNE-049中的内侧结合结构进行优化，但未能得到降解活性更好的分子。随后作者对Linker部分进行了优化，为得到PK性质更好的分子，作者设计了一系列不含酰胺键的Linker，得到了对CBP和p300具有更好降解活性的分子33(CBPD-268)，其在3种AR阳性前列腺癌细胞系中都发挥出对CBP和p300的降解效果，均可在4小时内达到98%以上的降解，DC50均低于0.03nM，并可于24小时内实现对c-Myc的间接下调。![]()
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细胞生长抑制实验表明，CBPD-268可以在此3种AR阳性前列腺癌细胞系在4天时间内实现较为有效的生长抑制，但从IC50来看不及预期，进一步研究发现此结果来源于CBPD-268在培养基中的不稳定性，7小时仅能检测到初始含量的不到5%，24小时仅能检测到初始含量的约0.1%，说明CBPD-268对细胞系的生长抑制主要集中作用于实验最初的几个小时内。结合先前研究推断不稳定性应源于E3配体中的戊二酰亚胺结构。![]()
最后，作者分别在大鼠和小鼠中进行了PK实验，观察到CBPD-268具有较好的口服生物利用度、较低的血浆清除率和良好的血浆蛋白结合；对hERG和CYP结合抑制活性差，具有较低的药物心脏毒性和代谢毒性。![]()
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综合以上结果，CBPD-268 是一种非常有前景的 CBP/p300 可口服PROTAC降解剂，具有应用于新疗法的潜力。本文作者：YZL
