创新肿瘤疗法！混合适配体PROTAC助力肿瘤与血管生成的双重抑制
文摘
2024-11-13 15:35
北京
2024年11月2日，南方科技大学系统生物学系的梁超教授团队在European Journal of Medicinal Chemistry上发表了最新研究成果《Development of hybrid aptamers-engineered PROTACs for degrading VEGF165 in both tumor- and vascular endothelial cells》，创新性地构建了“混合适配体-工程化PROTAC”，通过将VEGF165的特异性适配体（V7t1）与靶向肿瘤细胞表面核仁素的适配体（AS1411）结合，成功开发出一种特异性降解VEGF165的双靶标PROTAC分子。这些PROTAC分子能够在肿瘤和血管内皮细胞中同时引发VEGF165降解，从而有效抑制肿瘤生长和血管生成。肿瘤的生长和血管生成息息相关，血管内皮生长因子（VEGF165）在这一过程中扮演关键角色。VEGF165不仅促进血管新生以供给肿瘤所需营养，同时直接支持肿瘤细胞的存活和转移。传统抗癌疗法多聚焦于阻断VEGF信号通路，但疗效有限，且往往伴随较大副作用。 通过结合VEGF165特异性适配体V7t1和靶向肿瘤核仁素的适配体AS1411，研究团队成功构建了双靶向PROTAC分子AS1411-V7t1（图一A），它可同时进入肿瘤和血管内皮细胞，促使VEGF165降解（图一B）。在HeLa和HT29细胞中，AS1411-V7t1显著抑制肿瘤细胞的生长和迁移。流式细胞实验表明，AS1411-V7t1的促凋亡作用优于单独的AS1411或V7t1。同时，在内皮细胞中，AS1411-V7t1显著抑制VEGF165表达，阻碍血管形成（图一C）。此外，作者还进行了体内活性评估，通过小鼠体内荧光成像发现，AS1411-V7t1在肿瘤部位的积聚显著高于对照组（图一D）。并且AS1411-V7t1显著降低了肿瘤体积，病理分析显示其引发了肿瘤细胞的广泛凋亡和坏死（图一E, F）。AS1411-V7t1还具有相对较好的安全性，对小鼠的主要器官无明显损伤，小鼠血液的各项生化指标均保持正常![]()
总的来说该研究为VEGF165在肿瘤和血管生成中的双重作用提供了新的治疗策略，也为PROTAC疗法在复杂肿瘤环境中的应用开辟了新方向。未来，该技术或可应用于更广泛的抗癌研究中，为多种癌症的精准治疗带来更大希望。
