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文章标题：A novel signature constructed by cuproptosis-relatedRNA methylation regulators suggestingdownregulation of YTHDC2 may induce cuproptosisresistance in colorectal cancer
中文标题：由乳腺癌相关的RNA甲基化调节因子构建的新特征表明YTHDC2的下调可能诱导结直肠癌的乳腺癌耐药性
发表期刊：Int Immunopharmacol
发表时间：2024年7月
影响因子：4.8/Q2
研究背景
一种新发现的由细胞内铜积累导致的细胞死亡类型被称为铜死亡，RNA甲基化是一种转录后修饰机制，两者在结直肠癌（CRC）的免疫微环境中都起着至关重要的作用，但两者之间的联系需要更多的研究。
研究方法
TCGA数据库提供了CRC样本的RNA-seq数据和临床详细信息。通过相关性分析鉴定了黄褐虫病相关的RNA甲基化调节因子（CRRMRs）。我们采用LASSO-Cox回归分析筛选了6个CRRMRs进行预后模型构建，并通过CRRMRs（CuMS）计算风险评分。GSE39582 和 GSE38832 队列用作外部验证集。本研究主要关注预后模型与体细胞突变、抗癌药物敏感性、免疫浸润、免疫检查点表达之间的联系。此外，我们通过单细胞分析研究了上皮细胞亚群中YTHDC2的差异表达，并进行了GSE166555，计算了黄芩评分并进行了通路富集。通过体外实验探究 YTHDC2 敲低对 CRC 细胞增殖和迁移的影响，以及敲低 YTHDC2 后 elesclomol 后 CRC 细胞活力的变化。
结果分析
1. CRRMR的识别
除CDKN2A外，CRGs的表达与绝大多数RMRs呈正相关。除NUDT3和NOP2外，RMRs的表达与大多数CRGs均呈正相关。
2. CRRMR 签名的构建
使用至少 30 天的生存时间和完整的生存信息，使用 TCGA 数据库中的 CRC 样本作为预后特征的训练集 （n = 578）。采用65个CRRMRs进行单因素Cox回归分析，其中8个与TCGA中CRC患者的预后相关。
3. Kaplan-Meier分析
根据Kaplan-Meier曲线，CuMS-low组的OS明显长于CuMS-high组。我们根据CuMS从小到大对患者进行排序，左侧是CuMS低组，右侧是CuMS高组，虚线表示CuMS的中位数。结果显示，随着CuMS的增加，死亡人数增加，OS缩短。
4. 列线图的构建和验证
对 TCGA 和 GSE39582 患者的临床信息和 CuMS 进行单因素和多因素 Cox 回归分析。单因素Cox回归分析发现TCGA患者年龄、分期、T分期、CuMS与OS呈强相关。
5. 探索预测模型中的生物学机制
KEGG结果与GO相似，主要富集途径为神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路以及细胞因子-细胞因子受体相互作用。
6. 癌药物敏感性
估算敏感性评分越高代表敏感性越低，大多数抗癌药物对CuMS低组患者更敏感。我们重点关注了5种最重要的临床试验药物（乌利替尼、BMS-754807、GDC-0810、BI-2536和MG-132）以及5种临床常用的CRC药物（紫杉醇、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、吉西他滨和顺铂）。
文章小结
研究表明，YTHDC2可能通过多种途径调控铜死亡过程。结论是该预后模型为CRC患者的预后评估提供了新的视角，而YTHDC2的调控作用揭示了铜死亡在CRC免疫微环境中的复杂角色。
