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文章标题：Integrative analyses of bulk and single-cell transcriptomics reveals the infiltration and crosstalk of cancer-associated fibroblasts as a novel predictor for prognosis and microenvironment remodeling in intrahepatic cholangiocarcinoma
中文标题：大量和单细胞转录组学的综合分析揭示了癌症相关成纤维细胞的浸润和串绕是肝内胆管癌预后和微环境重塑的新预测因子
发表期刊：Journal of Translational Medicine
发表时间：2024年5月
影响因子：27.7/Q1
研究背景
研究方法
我们进行了加权基因共表达网络分析 （WGCNA） 以识别和构建癌症相关成纤维细胞 （CAF） 浸润生物标志物。我们还使用肿瘤和邻近正常组织的单细胞转录组学分析描述了细胞间通讯网络和重要的受体-配体复合物。
1.与肿瘤相关成纤维细胞浸润相关的基因集的 WGCNA
与其他免疫细胞相比，成纤维细胞与临床不良结局的相关性更显著，CAF 的丰度在晚期 TNM 患者中表现出显著增加。黑色和绿松石色模块（总共 1111 个基因）与临床适应症和 CAFs 浸润的相关性最高。
2. 基于 CAFs 的风险模型的构建与验证
基于 CAFs 的风险模型的训练集，通过单变量 Cox 比例回归分析鉴定出 12 个与生存显著相关的 CAFs 相关基因。CAFs 的风险模型得出CAFs 评分高的患者预后较差。CAFs 评分较高的患者对吉西他滨、喜树碱、博来霉素、阿霉素和恩贝林的敏感性增加。
3.验证 GSE89748 和 GSE107943 集中的生存预测风险特征
Kaplan-Meier 分析表明在两个 GEO 数据库中，与低分患者相比，高 CAFs 评分的患者生存时间更短。
4.scRNA-seq 数据处理和细胞类型注释
恶性细胞、肝细胞、胆管细胞、内皮细胞、树突状细胞、T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和成纤维细胞这些主要细胞类型的浸润比例因组织类型和样本来源而异，这可能表明 ICC 进展阶段的差异。
5.CHOL 内细胞亚群的特征分析
细胞过程相关通路，包括巨噬细胞中富集的铁亡、细胞凋亡和坏死性凋亡、恶性细胞中富集的 p53 信号通路以及 T 细胞中富集的细胞衰老可能参与肿瘤细胞增殖和死亡的过程。肿瘤亚组在大多数代谢途径中表现出富集，这种富集在调节糖酵解/糖异生、氧化磷酸化、柠檬酸盐循环（TCA 循环）以及丙酮酸、谷胱甘肽代谢和与细胞色素 P450 相关的药物代谢的途径中尤为明显，上述显著差异可能与肿瘤样本中的肝细胞有关。
6.分析肿瘤与邻近正常组织之间的差异细胞间通讯
与正常样本相比，肿瘤样本显示细胞相互作用增加，对整体信号传导模式的影响更为明显。成纤维细胞在 ICC 内协调细胞间通讯中的关键作用，揭示了各种组织和细胞类型的不同通讯模式。肿瘤微环境中复杂的细胞间信号网络由配体-受体对编排，表明了肿瘤治疗的潜在靶点。
7.不同成纤维细胞亚群的功能分析
CAFs 亚组的 KEGG 分析显示，肿瘤特异性 eCAFs 主要富集于脂肪酸和甘油三酯代谢过程中。CellChat 分析在肿瘤样本中确定了特异性激活的 WNT 信号通路，这些通路可能受 lCAFs 和 mCAF 的调节。与正常样本相比，CAFs 亚型之间的相互作用更加强烈，并且仅在肿瘤中观察到涉及 iCAFs 的信号传递。此外，肿瘤样本中的 apCAF、eCAFs 和 mCAFs 之间传递了更多信息。
文章小结
本研究揭示了成纤维细胞 - 嗜酸细胞相互作用在肝内胆管癌免疫抑制微环境重塑中的关键作用。它可能触发肿瘤中下游信号通路的级联激活，从而启动肿瘤发生。旨在破坏成纤维细胞-肿瘤细胞相互作用的靶向药物以及相关的富集途径在减轻促进肿瘤进展的免疫抑制微环境方面显示出潜力。（对文章研究思路感兴趣的老师，欢迎关注CC一起交流）
