今天为大家分享的文献0实验纯孟德尔随机化，亮点在于抓住人口老龄化的社会热点：阿尔茨海默病、思路新颖利用MR寻找靶点+逻辑性强有多步骤数据筛选且环环相扣。
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文章标题：Systematic druggable genome-wide Mendelian randomisation identifies therapeutic targets for Alzheimer's disease
中文标题：系统性药物全基因组孟德尔随机化确定阿尔茨海默病治疗靶点
发表期刊：J Neurol Neurosurg Psychiatry
发表时间：2023年11月
影响因子：8.7/Q1
阿尔茨海默病 （AD）是最常见的神经退行性疾病，是认知障碍和痴呆的主要原因。然而，AD 治疗仍然具有挑战性。首先，只有少数药物可用于 AD。其次，大多数获批的药物仅针对少数特定分子靶点来发挥其治疗效果。在过去的几年里，许多大规模的全基因组关联研究 （GWAS） 已经确定了许多与 AD 风险相关的单核苷酸多态性 （SNP）。然而，GWAS 无法清晰、直接地提供有关致病基因和药物靶标的线索，因为许多已鉴定的 SNP 位于非编码或基因间区域。
研究方法
进行整合已鉴定的可成药基因的双样本 MR，以估计血液和脑可成药表达数量性状位点 （eQTL） 对 AD 的因果影响。使用不同的血液和脑 eQTL 数据源进行重复研究，以验证已鉴定的基因。使用 AD 标记和可用的全基因组关联研究数据，我们评估了已建立的 AD 标记之间的因果关系，以探索可能的机制。最后，使用表型组范围 MR 评估可成药基因对 AD 治疗的潜在副作用。
数据来源
结果分析
1. AD 的候选成药基因
我们使用来自脑组织和血液的 eQTLs 与可成药基因相交，以获得可成药的 eQTL。从 TSS 中去除超过 ±100 kb 的 SNP 后，所有原始显著脑 eQTL （FDR<0.05） 都包含 14 653 个基因符号。当与可成药基因组重叠时，我们获得了脑可成药 eQTL 作为暴露，其中包括 4422 个基因符号。SNP 聚集后，剩下 3021 个基因来运行 MR。去除与 AD 直接相关的 SNP 后，使用 Wald 比值或 IVW 方法在 FDR 调整 （FDR <0.05） 后鉴定了 21 个候选 AD 成药基因。
2. AD成药基因和标记物之间的关联
之前的三个可药物基因（EPHX2、SERPINB1 和 SIGLEC11）与上述 AD 标记之间没有发现关联。此外，使用标记GWAS作为暴露，AD作为结果，我们观察到只有整个大脑表面影响AD结果。
3. AD 既往可成药基因的表型范围 MR 分析
我们对英国生物样本库中的 783 种非 AD 疾病或性状进行了更广泛的 MR 筛查。尽管我们观察到了一些趋势。较高的血液 EPHX2 水平可能有益于高血压慢性肾病。此外，高水平的 SERPINB1 导致垂体疾病和下丘脑控制。血SIGLEC11水平最可能与根尖周脓肿有关。没有其他疾病可能与这些通过显着 FDR （0.05） 的可成药基因有关。
文章小结
该研究提供了强有力的证据证明三个基因（EPHX2、SERPINB1和 SIGLEC11）与AD存在因果关系，并且所有基因都显示出与AD结果存在遗传共定位的证据。此外，研究发现EPHX2与整个海马体积之间的关联，这可能为 AD的病理机制提供潜在线索。如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，nineo非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系nineo哦！
