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文章标题：Multi-omics profiling of longitudinal samples reveals early genomic changes in follicular lymphoma
中文标题：纵向样本的多组学分析揭示了滤泡性淋巴瘤的早期基因组变化
发表期刊：Blood Cancer Journal
发表时间：2024年8月
影响因子：12.9/Q1
研究背景
研究方法
我们对 44 例 FL 患者的 94 例纵向活检进行了多组学分析;22 例转化 （tFL） 和 22 例复发无转化 （nFL）。深度全外显子组测序（WES）证实了编码表观遗传调节因子 （CREBBP 、 KMT2D 、 EZH2 、 EP300） 的基因的复发性突变，在 nFL 和 tFL 患者中具有相似的突变景观。通过 GISTIC2 分析确定了早期和稳定的基因拷贝数改变，结合 RNA-seq 数据评估基因表达的顺式调控效应。
结果分析
1. 纵向FL活检的遗传改变
我们对来自 44 名 FL 患者的 94 例纵向活检的独特回顾性队列进行了深度 WES、RNA-seq 和 SNP6.0 分析，共确定了 6580 个非同义编码变异，并发现治疗后活检 （n = 42） 的突变负荷明显高于治疗前活检 （n = 52） ，表明较高的突变负荷与转化风险增加相关 （p < 0.01，logistic 回归）。
2.基因组距离和肿瘤克隆进化的患者间和患者间变异性
使用 PyClone 从纵向样本的超深 WES 中推断肿瘤基因组进化，并使用 ClonEvol 基于聚类模式和聚类均值为同一患者的所有肿瘤构建克隆系统发育。根据 PyClone 推断的细胞分数高于 0.25 的变体计算基因组距离。WES 数据的克隆性分析与等位基因特异性拷贝数数据相结合，确定了 30 例患者系列活检中的肿瘤克隆进化轨迹。
3. FL发病机制中的早期和稳定的基因组改变
我们通过对 90 个肿瘤样本的拷贝数分析，识别出 7p22.3-q36.3、8q11.21-24.3、12p11.23-q21.33 和 18p11.32-q23 的基因拷贝数增益，以及 6q11.1-25.3 的基因拷贝数缺失。Chronos 评分低于 -0.5 与 TCF4 耗竭和细胞增殖率降低相关。
4. 组蛋白基因表达下调在 FL 中很常见，并且与 EZH2 突变有关
我们使用 B 细胞插补转录谱确受了 KMT2D 、 CREBBP 或 EZH2 突变状态影响的基因。通过探测北欧验证数据集，估算了 B 细胞转录组，并验证了 PTPN22 和 LIMS1 的上调以及特定组蛋白基因（包括 H1-2、H2AC6、H4C8 和 H4C14）的下调。
文章小结
我们通过全外显子组测序证实了编码表观遗传调节因子 （CREBBP 、 KMT2D 、 EZH2 、 EP300） 的基因的复发性突变，在 nFL 和 tFL 患者中具有相似的突变景观。纵向样本之间基因组距离的计算揭示了两个亚组中复杂的进化模式。CREBBP 和 KMT2D 突变被确定为病程早期发生的遗传事件，CREBBP KAT 结构域突变的病例转化风险低。具有 EZH2 突变的肿瘤表现出许多组蛋白基因的基因表达降低，包括组蛋白接头基因。这可能导致 FL 中的表观遗传失调。(对全外显子组测序数据、转录组测序和GISTIC2 分析等感兴趣的老师，欢迎扫码和CC交流）
