本综述旨在全面总结 PIEZO 通道的研究进展，包括其结构和功能特性、基于曲率的门控和调节机制、在生理和病理过程中的作用以及未来的研究方向。希望通过对这些内容的阐述，能够为该领域的研究人员提供一个系统的参考，促进对 PIEZO 通道以及机械转导机制的更深入理解。以下是文章的核心内容概述：
1. 研究背景：
机械转导的概念：所有生物都会经历机械力，机械转导是指将机械力转化为生物活动的细胞过程。 机械敏感离子通道的研究进展：
此前已发现多种机械敏感离子通道，如细菌的MscL/S、线虫的MEC、果蝇的NOMPC以及脊椎动物的K2P通道等，但这些通道存在局限性，无法解释哺乳动物的某些机械转导过程。 通过RNA干扰和膜片钳技术，在哺乳动物中鉴定出PIEZO1和PIEZO2为机械敏感的阳离子通道，其基因家族在进化上保守，编码的蛋白质缺乏与其他离子通道的序列同源性。
机械激活的 PIEZO1 和 PIEZO2 离子通道的结构-功能关系和生理作用
结构特征
基本结构：哺乳动物的PIEZO1和PIEZO2蛋白包含2500多个氨基酸，有24 - 36个预测的跨膜片段。利用冷冻电镜技术确定了其结构，包括由多个跨膜螺旋单元（THUs）组成的叶片模块和羧基末端的孔模块等关键结构域。 激活特性： ① PIEZO1：可被多种机械刺激激活，对膜张力敏感，其半最大激活所需的侧向膜张力约为30 mmHg或1.4 - 4.5 pN/nm，对Ca²⁺有适度偏好，具有多种剪接变体。 ② PIEZO2：主要被机械刺激激活，对拉伸反应相对较弱，半最大激活所需压力约为50 mmHg，在初级感觉神经元和一些特殊细胞类型中表达受限，也有剪接变体。 失活特性：
① PIEZO1/2：介导的电流显示电压依赖性失活，其失活动力学受多种因素调控，包括内在的结构区域、细胞类型特异性、翻译后修饰以及与其他蛋白质的相互作用等。
② 不同之处：PIEZO1介导的电流失活速率在某些条件下比PIEZO2慢，但PIEZO2在拉伸诱导的电流失活动力学比PIEZO1慢。
基于曲率的门控和调节机制
门控机制：
① PIEZO1/2可能利用其内在曲率和结构变形直接感知膜曲率和张力变化来实现门控。基于膜穹顶和膜足迹假说，膜面积变化决定了其机械敏感性。
② PIEZO1在脂质体中的结构变化支持基于曲率的门控机制，PIEZO2可能也采用类似机制，但需确定其扁平结构来验证。 脂质对调节的影响：
① 不同脂质组成会影响PIEZO通道的形状和机械性能，如磷脂酰肌醇、胆固醇、磷脂酰丝氨酸等脂质可通过影响膜曲率或刚度来改变PIEZO通道的位置和功能。
② 在PIEZO1的脂质体结构中发现了“叶片脂质”和“孔脂质”，可能参与稳定结构和离子通道的门控，且磷脂和MDFIC可能竞争结合位点调节PIEZO1。
基于曲率的定位调节：
① PIEZO通道的内在曲率感应和适应特性可能决定其细胞定位和功能，如PIEZO1在某些细胞中富集于弯曲膜微区，而在具有相反曲率的膜突起处则缺失。
② 激活PIEZO1可能导致其扁平化，使其能够进入原本无法进入的区域，如丝状伪足。PIEZO1在星形胶质细胞的精细突起中表达，可能作为机械传感器监测局部环境并引发Ca²⁺信号。
潜在的力 - 细丝门控机制：
PIEZO1可介导局部和全细胞的机械响应，其活动可受细胞骨架蛋白调节，包括肌动蛋白、动力蛋白、细丝蛋白A和微管等，这些蛋白可能间接影响膜刚度、张力或曲率。
PIEZO通道：通过包含E - cadherin、β - catenin和vinculin的机械转导复合物与肌动蛋白细胞骨架相连，E - cadherin与PIEZO1的相互作用可能为门控提供了一种结构基础，PIEZO通道可能结合力 - 脂质和力 - 细丝两种模型来实现机械转导。
PIEZO1 的不同结构和功能状态以及动态门控模型
PIEZO1介导的Ca²⁺信号：
PIEZO1在多种细胞类型中广泛表达，包括内皮细胞、上皮细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞和平滑肌细胞等。在受到机械刺激时，PIEZO1打开其阳离子通道，允许Ca²⁺内流，驱动下游多种信号通路，调节细胞的多种生理过程，如细胞体积调节、细胞分裂、迁移、分泌、吞噬和凋亡等。
PIEZO1的表达受机械刺激的正反馈调节，其功能定位需要糖基化修饰，且可能受曲率耦合机制和力依赖的方式调控。PIEZO1介导的Ca²⁺内流可激活多种下游信号通路，包括蛋白酶、激酶、酶、转录因子和小GTP酶等，不同的刺激可能通过不同的下游信号通路起作用。
PIEZO1相关的人类遗传疾病：
功能缺失（LOF）疾病：
① 纯合子和复合杂合子PIEZO1突变可导致常染色体隐性遗传性全身性淋巴管发育不良，表现为胎儿水肿和儿童期面部及四肢淋巴水肿。这些突变导致PIEZO1蛋白截短或表达和通道活性降低。
② 在人类罕见的先天性疾病Prune belly综合征中也发现了PIEZO1的LOF突变，其特征是压力诱导的通道开放概率降低，但不影响Yoda1诱导的Ca²⁺反应。 功能获得（GOF）疾病：
① 许多PIEZO1的遗传突变与常染色体显性遗传性脱水遗传性口形红细胞增多症（DHS）相关，其特征是严重脱水、红细胞收缩和贫血。这些突变导致PIEZO1介导的电流失活动力学减慢。
② 在巨噬细胞中，PIEZO1对红细胞的吞噬活动至关重要，GOF突变会导致铁代谢异常和铁过载。此外，PIEZO1在免疫功能中也有重要作用，其缺失会影响肺部炎症反应以及肝和肾纤维化的发展。
③ 携带某些PIEZO1 GOF突变的个体还表现出物理性能的提高，如跳跃能力和跑步速度增强，这与PIEZO1在肌腱中的功能有关。
PIEZO1/2 介导的生理学和人类遗传疾病
PIEZO2的表达和机电转导：
PIEZO2在初级感觉神经元（如背根神经节神经元、三叉神经节神经元等）、Merkel细胞、膀胱尿路上皮细胞和肠道上皮嗜铬细胞等中表达，不同细胞类型表达多种剪接变体，具有不同的生物物理特性。
PIEZO2主要介导快速适应感觉神经元中的机械激活电流，对轻触刺激的响应至关重要。在皮肤感觉器官中，PIEZO2定位于轴突突起，可将皮肤的机械变形转化为感觉神经元的兴奋。PIEZO2在本体感受器的感觉末梢中也有表达，对本体感觉的传递至关重要。
PIEZO2相关的人类遗传疾病：
功能缺失（LOF）疾病：
① 人类PIEZO2的LOF突变与多种外周感觉功能障碍相关，包括触觉、振动觉、本体感觉的丧失，以及触觉疼痛、呼吸困难、排尿困难、肠道感觉和运动障碍等。
② 通过在小鼠中特异性敲除PIEZO2可重现人类患者的感觉缺陷，PIEZO2是开发治疗机械性异常性疼痛药物的潜在靶点。 功能获得（GOF）疾病：
① PIEZO2的GOF突变与人类远端关节挛缩、Gordon综合征和Marden - Walker综合征相关，这些疾病的特征是先天性关节挛缩。突变主要集中在中央孔模块，导致失活动力学减慢。
② 在小鼠中表达GOF等位基因可诱导远端关节挛缩样表型，通过调节失活动力学可使其恢复正常。PIEZO2在人类或小鼠的感觉神经元中的缺失会导致脊柱侧弯。
PIEZO2独立的机械感觉模式：
人类PIEZO2的LOF突变个体仍保留对压力和有害机械疼痛的正常反应，在小鼠中也发现存在PIEZO2独立的机械激活离子通道负责压力和机械疼痛的感觉。
机械性瘙痒可能由PIEZO1在一小部分背根神经节神经元中表达介导，而PIEZO2在Merkel细胞中表达介导轻柔触摸的感觉，但抑制机械性瘙痒。PIEZO2在一些内脏感觉中的作用也不是完全必需的，其在听觉中的作用仍存在争议。
PIEZO通道的重要性：PIEZO通道家族的发现和确立为探索机械敏感阳离子通道的生理意义和分子机制开辟了新纪元，其结构设计和物理原理使其能够有效地将机械刺激转化为多种细胞和生理过程，PIEZO1和PIEZO2的功能缺失或获得都会导致各种疾病，使其成为潜在的治疗靶点。 未来研究方向：
需要进一步确定PIEZO通道（特别是PIEZO2）的完整结构、门控动力学以及相关的门控力、能量和机制。
深入了解PIEZO通道的生物发生、运输和回收过程。
确定相互作用的蛋白质、脂质和翻译后修饰对PIEZO通道的结构和功能调节。
探究PIEZO通道是否具有非通道功能。
明确PIEZO通道在细胞内细胞器中的功能作用。
进一步理解PIEZO通道如何利用其机械转导通道功能介导多种生理和病理生理作用。
开发基于PIEZO的新型治疗方法。
研究PIEZO介导的机械转导在其他物种中的情况，并寻找和鉴定其他可能介导机械转导过程的新型离子通道。
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