小伙伴们，今日我们唠唠程序性死亡的热点——细胞焦亡。
1. 温故而知新
焦亡（Pyroptosis），又称炎症性细胞程序性死亡，是一种由炎症小体引发并依赖于Gasdermin家族蛋白在胞膜打孔的新程序性死亡方式。
图片源自CST官网
经典焦亡通路即Caspase-1依赖途径：病原或其他危险信号刺激作用于靶细胞后，可激活对应的NLRP3、NLRC4、AIM2、Pyrin等识别受体，随后识别受体与ASC、Pro-Caspase-1蛋白共同组装成炎性小体复合体，并剪切激活Caspase-1，激活的Caspase-1蛋白可继续剪切活化GSDMD蛋白N端序列，其N端上膜后可通过打孔裂解细胞；与此同时，Pro-IL-1β和Pro-IL-18前体蛋白也被Caspase-1剪切活化，细胞分泌大量IL-1β和IL-18炎性因子，加重炎症反应。
非经典焦亡途径则与Caspase-4/5/11激活有关。
图片源自Cell. 2024 Jan 18;187(2):235-256.
在焦亡的多类模式识别受体中，NLRP3炎性小体是目前研究最为充分的一种。目前认为，在胞内Caspase-1蛋白存在情况下，NLRP3炎性小体可通过剪切激活Caspase-1，促进GSDMD的胞膜打孔和IL-1β/18的分泌，诱发焦亡；当胞内Caspase-1蛋白缺失时，NLRP3炎性小体可通过剪切激活Caspase-3/8，促进GSDME的胞膜打孔和IL-1α的分泌，诱发不完全焦亡。
图片源自iScience. 2020 May 22;23(5):101070.
随着研究深入，邵峰院士团队提出了一种新的非Caspase家族蛋白依赖型焦亡通路：细胞毒性淋巴细胞分泌的GZMA进入肿瘤细胞后，可直接剪切GSDMB的第244和第229赖氨酸位点，使其产生30KD和16KD片段，随后被激活的GSDMB进行胞膜打孔，促使焦亡的产生，且此过程不能被泛Caspase蛋白抑制剂逆转，证实GZMA-GSDMB焦亡通路为非Caspase家族蛋白依赖型；与此同时，淋巴细胞分泌干扰素IFN-γ上调了GSDMB的转录，进一步增强了GZMA-GSDMB焦亡通路。
图片源自Science. 2020 May 29;368(6494):eaaz7548.
目前，作为潜在临床治疗药物的多类焦亡抑制剂对脑卒中、帕金森病、老年痴呆等神经系统疾病均具有积极治疗意义，展示了焦亡在临床应用中的巨大前景。
图片源自Theranostics. 2022 May 16;12(9):4310-4329.
2. 眼见为实
透射电镜下细胞焦亡表现为线粒体、内质网等细胞器严重肿胀，细胞上形成气泡状凸出物（焦亡小体）。
对照组
焦亡组
图片源于客户日常送检细胞标本，盗版必究
（其他死亡：第十二期：透射电镜下的细胞铁死亡；第二十二期：透射电镜下的细胞凋亡；第二十八期：透射电镜下的细胞侵入性死亡（Entosis）；第二十三期：透射电镜下的细胞坏死）
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