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前言
当我们谈论生命的奥秘时，我们可能会想到DNA、基因、细胞等词汇。
然而，你是否知道就在我们的身体内，有一种信号通路在我们的生长、发育，甚至是疾病的形成过程中都扮演着重要的角色。这就是我们今天要讲述的主角——Notch信号通路。
研究信号通路的同学应该对Notch通路并不陌生，它就像细胞间的电话线，传递着关键的信息。那么，Notch信号通路是如何工作的？它由哪些部分组成？它在临床上有哪些应用？本文将带你揭开它的神秘面纱。
01
基本概念
Notch信号通路是一种广泛存在于动物中的细胞间信号传导机制，它在许多生物过程中起着关键作用，包括细胞命运决定、细胞增殖、细胞分化、细胞死亡等。这一通路的名称来源于果蝇中的一个突变基因，该突变会在果蝇的翅膀上产生“缺口”（Notch）。
Notch信号通路的主要特点是它的细胞间通信方式。在此通路中，一个细胞（信号发送细胞）上的Notch配体会与另一个细胞（信号接收细胞）上的Notch受体结合，触发一系列的生化反应，最终导致特定基因在信号接收细胞中的表达改变。
02
Notch信号通路的组成
Notch信号通路主要由Notch受体、DSL家族配体以及一系列的信号转导分子组成。
1
Notch受体
在哺乳动物中，有四种Notch受体（Notch1、Notch2、Notch3和Notch4）。Notch受体是I型跨膜蛋白，具有由EGF样重复序列（负责与配合结合）和负调控区组成的胞外结构域，其中包括三个LIN12/Notch重复序列 (LNR) 和近膜异二聚化结构域。
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DSL家族配体
DSL家族配体是一类跨膜蛋白，包括Delta和Serrate/Jagged等。在哺乳动物中，有三种Delta-like配体（DLL1、DLL3和DLL4）和两种Serrate/Jagged配体（JAG1和JAG2）。DSL家族配体的外部区域包含DSL（Delta/Serrate/LAG-2）结构域和多个EGF样重复序列，负责与Notch受体结合，触发Notch信号通路的激活。
哺乳动物Notch受体和配体的结构示意图
3
内细胞信号传导蛋白
这些蛋白包括γ-分泌酶复合体（负责Notch受体的切割）、Notch内核转录复合物（包括NICD、RBP-Jκ、MAML等）等。这些蛋白负责将Notch受体的配体结合信号传递到细胞核，激活特定基因的转录。
03
Notch信号通路的激活机制
Notch信号通路的激活主要依赖于Notch受体与配体之间的相互作用。
01
配体结合
信号发送细胞上的Notch配体（如Delta或Jagged蛋白）与信号接收细胞上的Notch受体结合。
02
受体裂解
配体结合导致Notch受体在细胞膜内侧进行两次切割，这是通过一种称为γ-分泌酶的酶复合体完成的。
03
信号传导
受体切割后，Notch内含片段（NICD）从细胞膜释放出来，然后进入细胞核。
04
基因激活
在细胞核中，NICD与其他蛋白（如RBP-Jκ和MAML）形成复合物，这个复合物可以激活特定基因的转录，从而改变信号接收细胞的行为。
Notch信号通路的示意图
04
Notch信号通路的生物学功能
Notch信号通路是一种关键的细胞间通信机制，主要参与细胞命运的决定、细胞增殖、细胞死亡以及细胞分化等过程。以下是Notch信号通路在生物学中的一些主要功能：
01
决定细胞命运
Notch信号通路在许多发育过程中起着决定细胞命运的作用。例如，在神经系统的发育过程中，Notch信号通路的激活可以阻止神经前体细胞向神经元的分化，从而保持它们在未分化的状态。这种机制有助于确保神经系统在发育过程中细胞的正确数量和类型。
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细胞增殖和死亡
Notch信号通路也参与细胞的生长和死亡过程。例如，Notch信号通路的激活可以推动细胞周期的进行，促进细胞增殖。同时，Notch信号通路在某些情况下也可以诱导细胞凋亡。
03
细胞分化
Notch信号通路在许多类型的细胞分化中都起着重要作用。例如，在血液系统的发育过程中，Notch信号通路在造血干细胞中的激活可以启动一系列的基因表达，从而影响造血干细胞的分化。
04
组织发育
Notch信号通路在组织的形成和发育过程中起着关键作用，例如在心脏发育、血管发育、骨骼发育等过程中。在心脏的发育过程中，Notch信号通路的激活可以推动心内膜细胞的增殖和迁移，从而促进心脏瓣膜的形成。
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维持干细胞的自我更新
在肠道上皮的维护中，Notch信号通路的激活可以帮助维持肠道干细胞的自我更新能力。这是因为Notch信号通路在肠道干细胞中的激活可以抑制细胞的分化，从而保持细胞在干细胞状态。
06
细胞极性和迁移
在神经管的形成过程中，Notch信号通路的激活可以影响细胞骨架的重组，从而影响细胞的形状和迁移方向。
05
Notch信号传导失调与疾病
Notch信号通路在生物学和医学中有着重要的作用，它的异常活化或抑制与多种疾病的发生和发展有关，特别是在癌症和一些神经退行性疾病中。以下是一些Notch信号通路在临床上的应用。
与Notch信号传导失调相关的一些疾病的概述
单基因疾病
01
许多单基因疾病与Notch信号通路的突变直接相关。CADASIL（伴有皮质下梗塞和脑白质病的常染色体显性动脉病）是由Notch3受体突变引起的，大多数突变是错义突变，改变了Notch3胞外域中半胱氨酸残基的数量。CADASIL与反复发生的小脑梗塞和大脑中血管平滑肌细胞的退化有关。
另外，Notch通路的突变也会导致Alagille综合征。Alagille综合征影响多个器官，包括肝脏、心脏、晶状体和肾脏。大多数Alagille患者患有JAG1配体突变，或更罕见的是Notch2受体突变。
癌症
02
Notch信号传导与癌症之间的关系很复杂。对大型肿瘤材料进行广泛基因组测序的文章显示，Notch信号传导的成分在大多数肿瘤类型中并不经常发生突变。然而，也有一些值得注意的例外，例如在急性淋巴细胞白血病（T-ALL）肿瘤中，超过50%的患者携带功能获得性NOTCH1突变，25%的小细胞肺癌（SCLC）患者中NOTCH1也发生突变。在非小细胞肺癌( NSCLC ) 中，10% 的患者表现出NOTCH1突变，30% 的患者表现出 NUMB（Notch 的负调节因子）缺失。
还有一些疾病和肿瘤情况下，Notch通路中的成分未发生突变，但Notch下游信号传导失调。在乳腺癌中，Notch信号传导经常上调，高水平的JAGGED1表达与不良预后相关。尽管Notch信号传导在前列腺癌中的重要性尚未完全了解，但NOTCH1和JAGGED1表达升高与癌症进展和复发相关。
作为生命科学领域的抑制剂专家，KKL MED有多种Notch信号通路研究的抑制剂可供大家选择，助力Notch信号通路的作用机制和临床应用的研究。
06
Notch信号通路的治疗前景
针对Notch信号通路的异常，已经有一系列的治疗策略正在研究和开发中。例如，在急性淋巴细胞白血病（ALL）和T细胞淋巴瘤（T-ALL）中，针对Notch信号通路的抑制剂（如γ-分泌酶抑制剂）正在作为一种可能的治疗手段进行研究和临床试验。
此外，通过调控Notch信号通路，也有可能为神经退行性疾病、自身免疫疾病等提供新的治疗策略。在阿尔茨海默病中，Notch信号通路被认为是一个重要的治疗靶点。γ-分泌酶在阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生中起着关键作用，而这种酶也是Notch蛋白裂解的关键酶。所以γ-分泌酶抑制剂被考虑为可能的阿尔茨海默病治疗药物。
需要注意的是，Notch信号通路的药物靶向疗法仍在研究中，尚未广泛应用于临床。此外，由于Notch信号通路在多种生理过程中的重要作用，对其的干预需要十分谨慎，以避免严重的副作用。Notch信号通路的调控机制复杂，如何精确调控Notch信号通路以达到治疗效果，仍是未来研究的重要方向。
参
考
资
料
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Braune EB, Lendahl U. Notch -- a goldilocks signaling pathway in disease and cancer therapy. Discov Med. 2016 Mar;21(115):189-96. PMID: 27115169.
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