青大胡浩、于冰/北化徐福建团队 Biomaterials:负载多聚脱氧核糖核苷酸纳米载体的近红外响应水凝胶用于增强慢性伤口愈合

学术   2024-09-30 19:07   新疆  
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伤口愈合是一个复杂而有序的动态调节过程,涉及一系列细胞、细胞因子以及细胞外基质等在时间和空间上有序的相互作用。然而,慢性伤口,如糖尿病伤口,愈合过程存在多种不利的诱发因素,这使得糖尿病伤口很难像正常创面愈合过程一样及时、有规律的愈合。多脱氧核糖核苷酸(PDRN)作为一种生物活性分子,已被证明对血管生成、胶原蛋白合成和成纤维细胞活性有积极影响,这为糖尿病伤口的治疗带来了新的希望。采用纳米药物递送系统可提高核酸类药物稳定性和生物利用度。因此,设计一种针对慢性伤口修复的智能控释水凝胶敷料,提高PDRN胞吞效率与治疗效果是一项具有重要意义的工作。



近期,北京化工大学徐福建教授团队和青岛大学于冰教授/胡浩副教授团队Biomaterials期刊上发表了一篇题为An NIR-responsive hydrogel loaded with polydeoxyribonucleotide nano-vectors for enhanced chronic wound healing的研究。作为一种类生长因子的生物活性分子,PDRN天然存在于人类胎盘中,是细胞内生成DNA的原料之一,具有天然的生物相容性。PDRN已被证明在伤口愈合、疤痕修复、关节损伤等方面发挥强大的抗炎修复功效,并对血管新生、胶原合成、成纤维细胞及成骨细胞的细胞活性产生积极的促进作用。如图1所示,研究团队设计了一种近红外光(NIR)响应控释核酸载体的纳米复合水凝胶(称为PCNPs@NIR-gel)。作者首先制备了含有双键的季铵化壳聚糖(QWCSG),并通过共聚与聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)形成交联网络。二硫化钼纳米片(MoS2 NSs)和核酸载体(PCNPs)同时封装在水凝胶基质中。MoSNSs与过氧化二硫酸钾(KPS)形成氧化还原系统,在温和的条件下引发自由基聚合,并固化在水凝胶基质中作为交联位点。MoSNSs可以通过NIR光热转换提高水凝胶的温度,从而触发水凝胶的体积收缩并实现NIR介导的PCNPs释放。同时,季铵化壳聚糖赋予了水凝胶抗菌特性。水凝胶敷料引入的局部温度升高也会加强抗菌效果。利用糖尿病小鼠全层皮肤缺损模型,验证了PCNPs@NIR-gel对促进创面愈合、促进血管生成、减缓炎症反应、引导组织再生的作用。该纳米复合水凝胶整合了生物力学性能和生物化学活性,是促进慢性糖尿病伤口愈合的优秀候选材料。


纳米复合水凝胶的制备及应用示意图


由于促炎因子的调节不平衡、细胞增殖受阻和生长因子的异常调节,慢性糖尿病伤口很难像正常伤口愈合那样有组织和及时地愈合。研究作者们以NIH 3T3细胞为模型,验证了在体外近红外光的作用下,纳米复合水凝胶对细胞内VEGF蛋白表达、对细胞增殖和迁移的促进效果,证明了该复合水凝胶作为伤口敷料中核酸类药物的有效性(图2)。PDRN的抗炎作用与巨噬细胞的表型调节有关,研究作者通过免疫荧光染色观察,发现PDRN可以增强M2活化和减轻炎症。


水凝胶促愈合和抗炎作用的体外评价


为了评估PCNPs@NIR-gel对慢性糖尿病伤口的愈合效果,研究作者使用糖尿病小鼠建立了全层皮肤缺损模型(图3)。联合实验组(NO.4)的创面愈合效果最明显,说明其实现了NIR介导的PCNPs给药。PDRN的释放加速了创面愈合过程。


纳米复合水凝胶对糖尿病创面的影响


为了研究PDRN加速伤口愈合的机制,作者收集了PCNPs处理的伤口组织进行基因转录分析。PI3K-Akt信号通路是一种细胞内信号转导通路,可响应细胞外信号,促进细胞增殖、生长和血管生成。cAMP通路的激活抑制促炎细胞因子的产生并增强白细胞募集,从而有效终止炎症过程。作者认为PDRN可以通过调节PI3K-Akt信号通路和cAMP信号通路促进伤口修复(图4)。


转录组多维度综合分析图


本研究中,作者利用MoS2 NSs的光热转换效应,实现了对复合凝胶敷料中PCNPs时间和空间上的精确控制输送,将类似于基因治疗的方法应用到了伤口修复问题上。所提出的刺激响应纳米复合水凝胶为慢性难治性伤口的临床治疗提供了一种新的解决方案。


上述工作得到了该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和山东省自然科学基金的支持。该论文第一作者是青岛大学材料科学与工程学院硕士研究生孙琰祯李瑶,青岛大学胡浩副教授、于冰教授和北京化工大学徐福建教授为共同通讯作者。


此外,作者团队前期也已提出系列多糖基水凝胶递送核酸药物用于创面修复(Carbohydrate Polymers 2023,300,120298; Biomaterials science 2021,9,5533),推动了多糖基水凝胶作为生物医用材料的转化应用,为临床伤口修复提供了新的治疗策略。


原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122789


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