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▉摘要/Abstract:
今天分享的这项研究来自宾州大学的De Broski Herbert教授团队，聚焦感觉神经元亚群在免疫调节中的作用，尤其是MrgprA3+神经元在皮肤免疫中的角色。
发现MrgprA3+神经元不仅在基础状态下定位于髓样APC附近，而且它们的激活能够驱动巨噬细胞依赖的细胞因子反应（如IL-1β和TNF），从而诱导IL-17/IL-23和γδ T细胞依赖的免疫抵抗，抵御寄生虫入侵。同时，MrgprA3神经元的分泌物通过CGRP途径下调巨噬细胞和cDC2细胞内源性IL-33表达，缺失MrgprA3神经元则增强了APC的IL-33表达，削弱了IL-17反应，从而减弱了免疫对寄生虫的抵抗能力。
研究表明，MrgprA3+神经元通过调节髓样APC的细胞因子基因表达，快速驱动IL-17介导的皮肤免疫，从而抵抗寄生虫的侵入。这揭示了一个新的神经免疫回路，其中感觉神经元与免疫细胞的通讯在病原感知和皮肤免疫中发挥关键作用。![]()
1. MrgprA3 神经元依赖APC和γδT细胞促进血吸虫抵抗
暴露于曼氏血吸虫尾蚴通常会引起轻微瘙痒，而禽类血吸虫感染（如 T. szidati）则会导致严重的皮炎和剧烈瘙痒（"游泳者瘙痒"）。研究者推测，哺乳动物和禽类血吸虫可能对瘙痒感知神经元的影响不同。为测试这一假设，研究者在野生型小鼠中比较了曼氏血吸虫和禽类血吸虫抗原对瘙痒行为的影响。结果显示，曼氏血吸虫未引发明显的瘙痒反应，而禽类血吸虫诱导了显著的瘙痒行为。进一步的实验表明，曼氏血吸虫抗原能减弱由CQ引起的瘙痒反应，而禽类血吸虫抗原则增强了这种反应（图1a, 1b）。
为了确定曼氏血吸虫抗原是否直接作用于MrgprA3神经元，研究者检测了培养的背根神经节（DRG）神经元中的钙离子流动。结果显示，曼氏血吸虫抗原减少了神经元对辣椒素的响应，表明其可能通过抑制MrgprA3神经元的活性来缓解瘙痒。同时，研究发现MrgprA3神经元中钙调素基因CGRP的释放量显著减少，进一步支持了曼氏血吸虫对瘙痒感知的抑制作用（图1c–k）。为了验证MrgprA3神经元在抗曼氏血吸虫感染中的作用，研究人员通过光遗传学激活MrgprA3神经元，发现这种激活能有效抵抗尾蚴的皮肤穿透，并减少其向肺部的传播。通过CQ激活MrgprA3神经元，也能显著降低肺部的寄生虫负荷。此外，选择性去除MrgprA3神经元会增加肺部的寄生虫数量，表明MrgprA3神经元在皮肤免疫中起到了关键作用（图2a–f）。MrgprA3神经元不仅与抗曼氏血吸虫感染的免疫反应有关，还能影响皮肤巨噬细胞的功能。激活这些神经元增加了皮肤巨噬细胞的数量，并促进了IL-17+ γδ T细胞的积累。而去除MrgprA3神经元则减少了巨噬细胞的数量和IL-17+ γδ T细胞的积累（图2g–l）。这些数据表明，MrgprA3神经元不仅在调节瘙痒感知方面发挥作用，还在皮肤免疫防御中具有重要意义。MrgprA3-ChR2小鼠和其同窝对照组被处理了含有氯膦酸脂质体以耗竭皮肤巨噬细胞和cDC2，然后进行光遗传刺激（图3a）。处理成功地耗竭了两组小鼠的皮肤巨噬细胞和cDC2，但未影响皮肤中的中性粒细胞或嗜酸性粒细胞（图3b–d）。氯膦酸脂质体的处理逆转了IL-17+ γδ T细胞的积累，减少了耳部肿胀，并降低了MrgprA3神经元激活所诱导的皮肤穿透抵抗力和肺部幼虫负荷（图3e–h）。此外，研究者使用T细胞抗原受体δ敲除（TCRδ KO）小鼠（缺乏γδ T细胞），在S. mansoni感染前注射氯喹（CQ），以确定γδ T细胞是否在MrgprA3神经元驱动的宿主保护中发挥作用。在这些小鼠中，缺乏γδ T细胞阻止了氯喹引起的耳部肿胀，并减少了肺部幼虫负荷，但对S. mansoni的皮肤穿透没有影响（图3i,j）。这些结果表明，MrgprA3神经元通过与APCs和γδ T细胞的相互作用，促进了对抗S. mansoni的免疫反应，在宿主防御机制中发挥了关键作用。2.MrgprA3神经元通过CGRP-RAMP1信号通路抑制髓系IL-33分泌促进免疫反应研究人员通过scRNA-seq分析了皮肤中的CD45+CD11c+MHC-II+细胞，鉴定了其神经肽受体表达的多样性，发现髓样抗原呈递细胞（APCs）显著表达CGRP受体的亚基，包括Crcp、Calcrl和Ramp1基因（图4a, 4b）。进一步的实验显示，激活MrgprA3神经元并收集上清液，用其刺激骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs），显著增加了促炎性细胞因子IL-1β和TNF的表达（图4c, 4d）。在缺乏CGRP受体亚基RAMP1的BMDMs中，这些促炎性细胞因子的表达显著减少（图4e）。通过体内实验，发现激活MrgprA3神经元可显著增加皮肤巨噬细胞中的TNF表达（图4f），并增强IL-17+ γδ T细胞的积累（图4i–k）。此外，CGRP拮抗剂CGRP8–37的使用进一步证实了CGRP-RAMP1信号在MrgprA3神经元驱动的宿主皮肤炎症中的作用（图4e–j）。同时，研究还表明，激活MrgprA3神经元抑制了髓样APCs中IL-33的表达。通过免疫荧光和流式细胞术，研究人员发现皮肤中的组织巨噬细胞和cDC2是IL-33的主要来源（图5a, 5c）。MrgprA3神经元的激活显著降低了这些APCs中的IL-33表达（图5b–d）。3.髓系来源的IL33抑制IL-17介导的角质化反应研究表明，在CD11cCre IL-33fl/fl (CD11c-IL-33 KO)小鼠中，髓样细胞特异性IL-33缺失会导致皮肤中Il1b转录水平升高，同时IL-17A和IL-23的转录和蛋白水平也增加（Extended Data Fig. 6a）。此外，使用CD11c-IL-33 KO或CX3CR1creIL-33fl/fl (CX3CR1-IL-33 KO)小鼠进行的基因操作显示，这些小鼠的皮肤中IL-17+ γδ T细胞在稳态条件下显著增加（Fig. 6a, 6b）。同时，CD11c-IL-33缺失并未改变其他皮肤驻留淋巴细胞群，如DETC、CD4+和CD8+ T细胞，但GATA3+ Treg细胞和ILC2的数量显著减少（Extended Data Fig. 6i–n）。为了进一步验证IL-17介导的皮肤结构变化的生物学意义，研究人员通过S. mansoni感染对CD11c-IL-33 KO和CX3CR1-IL-33 KO小鼠进行实验，结果表明，这两种髓样细胞特异性IL-33缺失的小鼠在皮肤穿透和幼虫负担方面显示出更强的抗性（Fig. 6g–j）。此外，IL-17和IL-23的中和抗体处理也逆转了CD11c-IL-33 KO小鼠对S. mansoni的宿主抗性（Fig. 6k）。髓样细胞特异性IL-33缺失还增加了皮肤中巨噬细胞和树突状细胞（DCs）的数量，这些细胞簇中富集了与促炎细胞因子相关的基因，如Il1b、Tnf、Ccl2和Ccl9（Fig. 7a–d）。同时，体外实验结果显示，CD11c驱动的IL-33缺失增强了骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）和骨髓来源的DCs（BMDCs）的促IL-1β和TNF表达和释放（Fig. 7i）。这些结果表明，髓样细胞内源性IL-33限制了宿主保护性促炎细胞因子的表达。欢迎关注我们，了解最新免疫学进展![]()
小编：阿羽
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