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知识点1 — 血管内皮是什么
血管分为中膜、内膜和外膜，血管内膜再往里一层就是血管内皮，是人体最大的一个功能组织，遍布全身。血管内皮上有一层扁平单层鳞状细胞，连续覆盖在血管腔表面，它是血管的渗透屏障，也是人体最大的内分泌、旁分泌器官，分泌几十种血管活性物质，同时也是很多活性物质的靶器官。
知识点2 — 血管内皮的功能
（1）保证血管内外的液体、气体和大分子物质可选择性地通过；（2）调整血管内皮的收缩功能，调节血管通透性；（3）直接感受血流对血管壁的压力，进而释放各种物质以维持血管的正常功能；（4）合成与分泌多种生物活性物质，如组织纤维酶原活性物、前列环素、内皮素等；（5）维持血管完整性，保证血液抗凝与凝血功能。
知识点3 — 动脉和静脉内皮细胞区别
动脉和静脉内皮细胞的主要区别在于结构和功能上的差异。动脉内皮细胞更薄，具有弹性纤维，主要功能是减少血液流动的阻力；而静脉内皮细胞相对简单，具有防止血液逆流的静脉瓣，主要功能是防止血液逆流。这些差异使得动脉和静脉在血液流动和循环中各自承担不同的角色。
血管，是一种全身散布的器官，几乎与每一种危及生命的重大慢性人类疾病都密切相关，血管内皮细胞功能障碍是导致死亡的主要原因之一。尽管内皮细胞作为单细胞层存在于所有器官中，通常被认为是一个相当惰性的细胞群，但整个血管内皮应被视为一个高度动态和相互作用的系统传播器官。海德堡大学欧洲血管科学中心Hellmut G. Augustin博士和韩国基础科学研究所血管研究中心Gou Young Koh教授（通讯作者）在这篇文章里提出了血管研究领域的整体观点，将血管内皮的经典功能与机械转导、代谢、指导信号传导和衰老研究领域最近出现的发现相结合，并回顾了血管内皮细胞在脉管系统生命周期中的多种功能。总的来说，本综述旨在促进血管科学领域的学科连贯性，以更广泛地认识脉管系统对器官功能、全身健康和健康老龄化的重要性。
该图针对内皮细胞的特征，主要分为三部分：（1）阐明了血管衬里内皮细胞在整个脉管系统生命周期中的特征；（2）讨论了内皮的响应和中继功能；（3）回顾了最近发现的内皮细胞的指导功能。其中，脉管系统生命周期涉及成年期的血管发生、血管生成、维持和静息的机制，以及衰老过程中的明显变化。内皮的响应和中继功能包括充当屏障，控制细胞运输，充当通透性界面，调节血压，触发凝血。内皮细胞的指导功能体现在机械信号转导控制，以及通过旁分泌作用、具有指导性的方式控制器官和代谢功能。总的来说，该图旨在更广泛地理解血管内皮作为一个系统传播的器官，具有重要的调节作用和指导看门人功能，以维持器官和全身稳态以及实现健康老龄。
（A）在血管发生过程中，血管干细胞（Angioblasts）形成内皮细胞的原始神经丛，该神经丛也产生造血内皮。在早期胚胎发育过程中，血管发生标志着从干细胞和祖细胞从头形成毛细血管丛的原位分化。聚结的血管母细胞形成血岛和分化内皮细胞的第一个原始毛细血管丛。分化的内皮细胞然后组织形成发光的管状结构，最终使血液流动成为可能。反映了早期胚胎内皮细胞的多谱系分化潜力。（B）血管生成是新血管形成的过程，标志着现有毛细血管的生长。除了常见的血管发芽外，还存在一种称为肠套叠性血管生成的非发芽过程。在血管生成过程中，血管内皮细胞对血管生成细胞因子，特别是血管内皮细胞生长因子（VEGF）做出反应。血管生成过程涉及内皮细胞的侵袭性发芽、基底膜降解、内皮迁移和增殖，最终形成生长的毛细血管网络。网络形成和动静脉分化受到多种分子的调控，如血小板源性生长因子及受体（PDGF/PDGFR）、酪氨酸激酶受体（Tie）家族分子和周细胞。缺氧是血管生成的重要生理触发因素。血管生成不仅在胚胎发育和成年期起着关键作用，也与肿瘤生长和眼部疾病等病理过程密切相关，因此成为治疗靶点。（C）血管生成后，内皮细胞进入静止状态，这需要积极维持以及抑制内皮细胞活化诱导的默认转录程序而非默认情况。在维持静息内皮层时，磷脂酰肌3-激酶（PI3K）/Akt通路的组成型激活导致叉头转录因子（TFs）（FOX）的磷酸化，导致它们被排除在细胞核之外，从而导致其转录失活。芳烃受体（AHR）已被确定为血管静止的器官型调节因子。（D）在血管衰老过程中，由于微环境改变，内皮细胞本质上发生了变化。衰老过程中充当可溶性VEGF诱饵受体的循环可溶性VEGFR1（sFlt1）水平升高，导致微血管稀疏。衰老的身体旨在通过上调VEGF的产生和相关的促血管生成Tie2的配体血管生成素-2（Angpt2）来补偿VEGF信号不足。目前研究发现，除了可溶性VEGFR1（sFlt1）的上调水平外，Angpt2、p16、p21、糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）、血管细胞粘附蛋白1（VCAM1）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）和衰老相关分泌表型（SASP）是衰老和衰老内皮的关键决定因素。
内皮的响应和中继功能包括充当屏障，控制细胞运输，充当通透性界面，调节血压，触发凝血。（A）屏障功能：形成屏障的内皮细胞可以确保层流并提供抗血栓形成表面以保护器官的功能，例如肺和大脑。肺部的血气屏障由一层内皮细胞和上皮细胞组成，双基底膜将血液的毛细血管与气态肺泡隔开，任何扰动都可能导致危及生命的肺水肿。内皮细胞产生的一氧化氮（NO）和周细胞的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）之间的串扰在维持血管完整性和减少肺水肿方面起着关键作用。血脑屏障和血视网膜屏障由专门的内皮细胞形成，其密封的静止表型受周围周细胞和星形胶质细胞的控制。血脑屏障的炎症分解涉及炎症反应的关键参与者成孔蛋白消皮素D（gasdermin D，GSDMD）的激活，可以通过GSDMD中和纳米抗体治疗来靶向干预。（B）细胞运输：内皮细胞与循环细胞相互作用，并作为细胞运输的调节剂发挥关键作用。它通过粘附分子、趋化因子和信号通路的复杂相互作用，调节细胞的生理稳态运输以及免疫细胞的募集，尤其在炎症攻击之后。白细胞的募集过程包括滚动、栓系、牢固粘附和轮回，最初即黏附在内皮细胞上，进一步滚动的白细胞可栓系在内皮层上，启动募集细胞的调节迁移。此外，内皮细胞在控制转移生态位中肿瘤细胞的命运决定中也发挥着重要作用。（C）血管通透性：内皮细胞的渗透性较低（例如脑和肺）或较高（例如肝脏和肾脏），具体取决于它们的空间器官位置。基础通透性是指小分通过细胞内特定通道和转运蛋白或细胞间连接通过内皮细胞层的稳态通道。各种生理和病理刺激可能通过调节细胞间粘附分子机制来诱导血管通透性，关键的血管生成因子VEGF也是一种有效的血管通透性因子，在细胞因子激活后，VE-钙粘蛋白被迅速内化，导致细胞间间隙瞬时打开。VE-钙粘蛋白周转、粘附连接稳定性和血管渗漏涉及通过细胞质酪氨酸激酶Yes和Src的差异功能实现VE-钙粘蛋白的磷酸化。（D、E）组织灌注和血压：层流或湍流灌注使内皮细胞暴露于生物物理力下，从而动态控制内皮细胞功能。内皮细胞通过分泌血管扩张剂和血管收缩剂来局部调节血压。内皮NO 合酶（eNOS）驱动的NO生成以血管舒张方式发挥作用并调节血流。短寿命和短距离作用的气体NO激活平滑肌细胞鸟苷酸环化酶，导致细胞内钙减少，随后平滑肌张力松弛。（F）凝血：内皮细胞通过平衡促凝血因子和抗凝因子来控制凝血。内皮细胞促凝活性通过多种途径实现，包括组织因子的表达和血小板活化介质的释放。同时，内皮细胞具有抗凝活性，如释放前列环素I2（PGI2）和NO以抑制血小板活化；表达蛋白C受体以抑制凝血因子Va和VIIIa以及释放组织因子途径抑制剂（TFPI）。内皮细胞还可以通过调节凝血和纤溶过程维持血液凝血平衡，防止异常凝块形成，促进伤口正常愈合。
内皮细胞的指导功能体现在机械信号转导控制，以及通过旁分泌作用、具有指导性的方式控制器官和代谢功能。（A）内皮细胞机械感受器和机械敏感通道可充当机械传感器，将生物物理力转化为指导信号。内皮细胞通过受体、离子通道和连接蛋白将机械刺激转化为生化信号，调节血流依赖性转录因子以维持表型和功能。内皮细胞通过多种信号通路调节剪切应力水平，影响血管类型和功能。最后，引导受体PlexinD1作为内皮细胞的机械传感器，与其他蛋白形成复合物，调节细胞的机械敏感性。（B）内皮细胞具有不同的代谢特性，在很大程度上依赖于厌氧糖酵解来维持其能量代谢。代谢特性控制着能量产生、生物质合成和氧化还原稳态，包括脂肪酸、谷氨酰胺等的代谢。血管内皮通过调节磷酸氧化戊糖途径活性参与基质产生和壁细胞募集。内皮细胞还通过控制激素的流入参与器官代谢的调节，如内皮Notch信号传导影响脂肪酸转运和胰岛素抵抗。脑内皮细胞的代谢与血脑屏障的葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达相关，对脑功能至关重要。内皮细胞通过跨内皮运输调节营养物质，对器官代谢和功能做出贡献。（C）器官型内皮细胞分泌旁分泌作用因子，以指导性的血管分泌方式控制健康和疾病期间的器官功能。内皮细胞在肝脏再生中扮演关键角色，通过血管生成程序支持肝细胞增殖和分工。这种血管分泌信号传导机制不仅在肝脏中发挥作用，还在其他器官和疾病状态中发挥重要作用，如大脑发育、肺修复、心肌生长和肾功能。内皮细胞的指导性血管分泌信号对维持器官稳态和应对病理情况至关重要，为研究和治疗多种疾病提供了新的视角。
单细胞多组学分析已经获得了前所未有的分子和功能分辨率，可以解析直径特异性和器官特征性分化的内皮细胞的特性。内皮细胞根据器官功能的不同，分为连续内皮、不连续内皮和窦状内皮。连续内皮主要形成屏障，如大脑和肺中的血脑屏障；不连续内皮则具备滤过功能，常见于肾脏等器官；窦状内皮存在于免疫活性器官中，如骨骼、脾脏和肝脏。这些不同类型的内皮细胞各自拥有独特的分子特征，如受体蛋白酪氨酸激酶B4（EphB4）和肝配蛋白B2系统，可以区分动脉和静脉内皮细胞。近年来，单细胞多组学技术的进步使得对内皮细胞谱系的分子解剖成为可能，揭示了多种独特的内皮细胞类型及其在不同器官中的分布。这些研究不仅增加了对内皮细胞分子库的理解，也为治疗再生性疾病和促进器官愈合提供了新的可能性。此外，单细胞转录组学分析在疾病状态下也产生了重要发现，如在肿瘤生长过程中，肿瘤相关内皮细胞的双向串扰促进了肿瘤进展和转移。这些发现为未来开发针对特定内皮亚群的治疗方法提供了宝贵的线索。
（A）来自血管干细胞和重编程诱导性多能干细胞（iPSC）衍生的内皮细胞的微血管组织工程可能在新兴的再生医学应用中具有巨大的转化潜力。研究倾向于使用自体分化干细胞作为细胞来源，如通过重编程内皮细胞提升移植效果。ETS变体转录因子2（ETV2）可使成熟内皮细胞重置为适应性强的血管生成细胞。间充质基质细胞共移植有助于增强内皮细胞功能。为实现离体复杂血管化组织的生成，3D生物打印技术得到应用，通过“打印和生长”技术与κ-角叉菜胶微凝胶结合，增强结构稳定性。尽管仍有许多挑战，但细胞工程、生物材料科学及工程技术的进步预示着未来临床应用的潜力。（B）在预防医学应用中，脉管系统相关参数和分子可用作全身健康的生物标志物读数。研究发现，转化生长因子-β（TGF-β）通路修饰剂富亮氨酸的α-2-糖蛋白1（LRG1）在肿瘤诱导下于多器官内皮细胞中上调，并在循环中大量存在，表明原发性肿瘤能全身性地重编程血管内皮。例如，肿瘤来源的血管生成素样蛋白4（Angptl4）的氨基末端片段最近被确定为转移的有效内源性抑制因子。与循环Angptl4较低的患者相比，高循环浓度的Angptl4与黑色素瘤患者的预后相关性更好。值得注意的是，当将黑色素瘤患者分为循环Angptl4浓度下降或增加的患者时，与10%的下调相比，仅10%的上调就会导致Kaplan-Mayer生存曲线的实质性解离。说明了在常规纵向监测预防医学应用中，将血管相关参数和分子转化为全身健康的读数的潜在能力。（C）血管衰老是生物体衰老的主要决定因素，治疗性血管年轻化可能是一种促进健康寿命和寿命的策略。内皮细胞具有独特的特性，既长寿又有强大的增殖能力，在整个生命周期中保持稳定数量，表明其衰老可能成为生命老化的主要瓶颈。通过慢病毒转染端粒酶逆转录酶（mTERT）、Senolytic疫苗接种、低剂量过表达VEGF、使用衰老细胞清除剂、清除衰老的上皮细胞（EC）、抑制血管细胞粘附分子1（VCAM1）烟酰胺单核甙酸、使用Tie2激活剂等方式，可以改善内皮细胞衰老表型，增强血管功能，实现血管再生。
血管研究是心血管生物学和医学领域的一个较小分支，与心脏病学相比，血管研究更为分散，且基础研究和临床研究之间存在脱节。目前，血管研究主要集中在血管生成、炎症、血压调节、凝血和动脉粥样硬化等方面，缺乏跨学科协同作用。血管研究在各个器官学科中进行，但往往边缘化，学科碎片化且未受到广泛重视。因此将脉管系统整体概念化为“血管科学”有助于推进系统生理学和病理生理学的理解，促进心血管多器官通讯生物学领域的发展。通过综合血管内皮结构和功能的系统分析，可以为新的临床应用提供机会，包括再生医学、预防医学和血管衰老领域的发展。未来，针对器官内皮细胞特定亚群的治疗策略和研究工作将有助于充分利用血管内皮的转化潜力。加强不同血管研究分支之间的学科连贯性，有助于认识血管壁细胞对器官功能的影响。
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