01 视网膜药物创新开发始于抗 VEGF 疗法
1.1 Macugen、Avastin 与下一代玻璃体内抗 VEGF 药物的探索
澳大利亚的Opthea公司正寻求联合用药的方式来提升仅用抗VEGF疗法的治疗效果，其最初目标是解决对抗VEGF疗法反应欠佳或无反应的情况。具体做法是增加一种含生物捕获分子（剂型与Eylea类似）的注射剂，该分子靶向VEGF-C/-D，而非像Lucentis、Eylea、Avastin那样靶向VEGF-A。事实上，在所有湿性AMD和DME患者中，抗VEGF反应欠佳或无反应的患者占比较大。根据无反应者的确切定义以及患者的具体情况，DME患者中无反应者数量占比约30%，湿性AMD患者中可高达约67%。2022年，Opthea公司与Launch公司达成了一项战略融资协议，Launch 是一家由私募股权公司Carlyle及其生命科学业务部门Abingworth组建并管理的研发公司，旨在为湿性AMD方面的关键研究提供资金支持。
在提升现有抗 VEGF 药物治疗效果的同时，因频繁眼内注射负担重，药企和生物技术公司探索更便捷疗法。临床实践中，多数患者未遵推荐注射频率，没达到 3 期研究的治疗效果。目前Vabysmo 和 Eylea-HD 已经获批，在抗 VEGF 驱动、减轻负担且疗效更持久方面取得进展。
Vabysmo：拜耳和再生元 2016 年签研发协议，2 期试验没证明联合用药能改善效果，但罗氏开发出同时靶向 VEGF-A 和 Ang2 的 Vabysmo。它基于多项 3 期研究获批，相比 Eylea 疗效持久性提高，能使 72% - 79%、45% - 52% 的患者分别延长至每 12 周、每 16 周给药间隔。
Eylea-HD：除协同阻断外，其疗效持久或因分子分子量低，单次剂量药物摩尔浓度提高。再生元与拜耳研制出该制剂，获 FDA 批准用于多种病症，展现出与对手相似的持久性。基于两项关键研究获批，从患者随机分组时间看，其试验设计更严格，结果可视作二者的胜利。2023 年更新结果显示，43% - 47% 患者符合 20 周及以上延长标准，27% - 28% 符合 24 周间隔标准。
02 替代给药策略 —玻璃体内给药仍占主导地位
减轻治疗负担的一种方法是 IVT 植入物。罗氏/基因泰克的 Susvimo 是不可生物降解且可再填充植入物的典型，2017 年收购相关给药系统后，凭借二期、三期研究的积极成果于 2021 年获 FDA 批准，但因需初始手术、有不良事件等安全风险，采用率低、销量不及预期。
可生物降解植入物方面，GrayBug和 Ocular等采用相关方法，虽药物针对多种酪氨酸激酶受体，却面临调整植入物实现双相释放等挑战，实际使用时因理化特性不符预期等问题致治疗失败。Kodiak用抗 VEGF 药物抗体偶联形式开发项目，因临床结果不佳停止开发，不过数月后又重启相关项目。
在眼部药物研发中，IVT 药代动力学了解不足，Clearside 和 Oxular 另辟蹊径，开发技术将药物送至脉络膜上腔空间，还研制了注射装置，前者已推进临床评估且有产品获初步批准，后者的装置有独特优势，目前两家公司都在开展临床试验，其技术的临床安全性和有效性即将得到评估。
03 递送 VEGF 抑制剂的基因疗法
用基因疗法取代频繁的 IVT 注射或是治疗视网膜疾病中 VEGF 调节的新方向。基因疗法常用于遗传性疾病的基因矫正，而在 VEGF 调节方面，它旨在让抗 VEGF 抗体 / 捕获剂在眼内持续生成。REGENXBIO 和 Adverum 利用 AAV 载体编码 VEGF 抑制剂开展临床项目，可使抑制剂在患者体内多年持续表达，以减少或免额外注射。不过其在疗效、是否需额外用药及安全性等方面实际很复杂，相关情况受病毒载体、给药途径、转基因表达水平等因素影响，这些也是药物商业成功的重要考量因素。
临床评估的模式多样，涵盖小分子、抗体到反义寡核苷酸、病毒基因疗法等，说明视网膜研究处于创新前沿，但新模式药物研发风险大。若能持续募资，研发管线有望让渗出性视网膜疾病临床和商业前景光明，若药物特性获验证，数百万患者将受益。未来 4 - 5 年，湿性 AMD 和 DME 预计有重大结果和监管决策出台（图 3）。
图 3. 湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）即将到来的关键性研究结果。
抗 VEGF 时代在眼科临床、患者福祉及药企商业回报方面都很成功，医生可按需选药（图 4A）。雷珠单抗、阿柏西普等是重磅品牌，为药企贡献营收（图 4B），阿瓦斯汀超说明书用药年销售额估计约 3 亿美元。
图 4：已获批抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法概览：
A）汇总了 2004 年至今已获批的抗 VEGF 疗法。给药频率和给药方式仅针对湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）列出，对于其他已获批的适应症可能会有所不同；B）已获批抗 VEGF 疗法的年销售额及预测（来源：环球数据）。无法找到阿瓦斯汀针对特定疾病的销售数据，但据估计其 2022 年的销售额约为 3 亿美元。
05 干性 AMD/GA—振奋、坚韧与初步成功
干性 AMD 分早、中、晚三个阶段，晚期出现地图样萎缩（GA），影响黄斑中心凹后会致严重视力丧失乃至法定失明。其研发治疗难，因病因不明、是退行性疾病且临床失败案例多等因素。
5.1 先天免疫与 GA 的遗传关联
2005 年基因研究发现补体系统基因变异与 AMD 发病风险有关，补体因子 H（CFH）基因的 Y402H 多态性受关注，后续研究表明其影响 CFH 蛋白与糖分子结合能力，开启了 AMD 眼后部补体激活研究新领域。此后十年对 AMD 进展理解不断加深，有诸多相关新发现。
5.2 GA 中的药物研发 —— 以补体为靶点
以补体激活为靶点治疗视网膜疾病的潜力促使制药领域涌现出许多以此机制为基础的新创企业。补体通路及不同治疗方法的示意图见图 5。
图5：补体级联中的临床靶点。积极的和停止的/停止的临床阶段和批准的方法被说明。主要考虑了美国和欧洲的私营公司。
罗氏 / 基因泰克的兰帕利珠单抗是首批先进补体靶向药之一，曾在 2 期研究展现减缓疾病进展潜力，进入 3 期却失败了。不过后续Apellis的培西妥单抗（Syfovre）获 FDA 批准用于治疗干性 AMD/GA，虽疗效幅度有限且有副作用，但仍算重大突破，其延伸研究还在监测患者。Iveric的阿瓦辛卡帕德聚乙二醇（Izervay）也获批了，它与Syfovre有不同的疗效对比情况，同样存在风险，安斯泰来制药还收购了Iveric。相关公司及药物的主要里程碑见图 6。
5.3 GA 中补体调节的临床失败案例
以补体系统为靶点治疗干性 AMD/GA 虽有获批成果，但很多补体抑制剂经严格测试后失败了。像Alexion的依库珠单抗（Eculizumab）相关试验无效，Gemini公司的重组 FH 蛋白疗法因补体发病机制等问题没达到试验终点而停止研发。还有诺华等公司的几种相关抗体药物也没在试验中显示出疗效，Annexon的 ANX007 虽有部分数据但也存疑问。药物失败原因难确定，不过观察发现抗体疗法可能因生物分布等问题难应对补体靶点，且现在新的补体靶向治疗较少用玻璃体内注射重组蛋白了，Gyroscope基因疗法药物 GT005 的失败也让人思考给药方式在该领域的影响。
06 地图样萎缩（GA）中的基因疗法
干性年龄相关性黄斑变性（AMD）/ 地图样萎缩（GA）疗法仅能延缓疾病进展，无法提升视力以激励患者持续治疗，且需频繁给药，像每月或隔月就得进行玻璃体内（IVT）注射，患者较难接受。新一代补体靶向疗法通过基因疗法递送治疗蛋白，理论上可实现一次性治疗。
Gyroscope的补体调节因子 I（FI）基因疗法
疗法原理与依据：最先进的是Gyroscope 研发的递送补体调节因子 I（FI）的基因疗法。该公司聚焦相关基因数据，发现部分患者体内 FI 循环水平低于对照组，而补体因子 I（CFI）基因变异与 AMD 关联密切。通过视网膜下腺相关病毒 2 型（AAV2）基因疗法向视网膜色素上皮（RPE）细胞递送额外 CFI 副本（基因疗法候选药物 GT005）来提高患者体内 FI 水平。前期成果与后续发展：其 1/2a 期试验（FOCUS，NCT03846193）结果积极，显示安全性、耐受性良好，眼内 FI 水平升高且补体分解增加。基于这些数据，诺华 2022 年以高达 15 亿美元（含 8 亿美元预付款）收购Gyroscope，对创始投资方Syncona 来说是笔标志性交易。但遗憾的是，诺华近期宣布停止 GT005 的进一步研发，目前尚不清楚试验未显疗效的原因，可能是技术或生物学方面的因素。
Hemera的 sCD59 基因疗法
Hemera针对干性 AMD/GA 开发的基因疗法，通过玻璃体内（IVT）注射腺相关病毒 2 型（AAV2）基因疗法递送可溶性 CD59（sCD59）分子，以保护视网膜细胞免受补体介导的膜攻击复合物（MAC）攻击。虽有生化证据显示 MAC 沉积位置与疗法作用部位有差异，但 2020 年被强生收购后，其 1 期开放标签剂量递增研究（HMR - 1001，NCT03144999）达到主要安全终点，GA 病变生长持续减缓，现更名为 JNJ - 81201887 并已开启 2 期试验（NCT05811351），预计 2025 年第四季度完成。
其他公司的相关基因疗法探索
Perceive：递送因子 H 样蛋白 1（FHL - 1），利用玻璃体内（IVT）递送腺相关病毒（AAV）基因疗法单次给药，避免重复注射，其基因疗法候选药物 VOY - 101 已于 2023 年中期开始 1/2a 期试验（NCT05380492）招募患者。
Ikarovec：采用基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，结合递送可溶性 CD46（补体抑制剂）和色素上皮衍生因子，虽主要针对干性 AMD/GA，但对湿性 AMD 和糖尿病性黄斑水肿（DME）可能也有益处，利用最新技术尝试一次治疗解决多疾病问题。
Complement：研发基因疗法递送蛋白 CTx001，侧重于补体调节，能解决药物穿过血 / 视网膜屏障到达脉络膜毛细血管周围等问题，还开展了针对 AMD 的大型自然史研究（i - GAIN 研究，NCT05797896），期望未来相关临床试验患者能从中受益。
6.1 GA补体疗法
除一次性给药的基因疗法外，全身性施用的补体靶向抑制剂也在干性 AMD/GA 中进行试验，如Alexion的口服抗因子 D 化合物danicopan、诺华的口服抗因子 B 化合物iptacopan、IONIS 与罗氏合作通过皮下注射抗 FB 小干扰 RNA（siRNA）疗法靶向抑制患者肝脏中补体因子 B 产生等。这些方法旨在降低全身性补体蛋白水平，与前文靶向性、器官特异性方法不同，其受补体蛋白局部表达相关发现推动，有待试验确定能否有效调节眼后部补体周转。
6.2 展望未来 — GA除补体之外还有哪些方向？
补体靶向药物虽有初步成功，但存在生理功效局限，最多只能延缓疾病进展，目前最佳临床结果显示疾病减缓幅度仅约 17% - 35%。未来研发给药更便捷、能更早介入疾病进程的药物更有益。当前干性 AMD 治疗多针对晚期 GA，中期 AMD 存在大量需求未满足，相关研发面临全身性药物安全性、新靶点验证、患者筛选及监管灵活性等障碍。理想疗效是恢复视网膜及视力，鉴于相关细胞特性，需采用再生性治疗方法，主要包括细胞疗法、光遗传学、补体之外的替代靶点（如视觉周期靶点）等（相关临床阶段项目见图 7）。
6.3 细胞疗法
通过注射或植入外源性培养的视网膜色素上皮（RPE）细胞补充缺失细胞，细胞多源于胚胎或诱导多能干细胞。虽想法精妙、技术令人兴奋，但十多年来未取得重大积极临床结果，存在如细胞放置位置、存活原因及视力改善展示等挑战。Lineage 在这方面较领先（1/2a 期），2021 年与罗氏 / 基因泰克达成合作协议，但对多数投资者来说不算有吸引力的退出交易，体现了该领域的困境。
6.4 光遗传学
光遗传学通过向其他视网膜细胞转导视紫红质通道蛋白分子使其成为 “伪光感受器”，弥补光感受器缺失问题。众多公司在感应视紫红质分子选择上有差异，目前在色素性视网膜炎（RP）患者中取得了部分成功，但尚不清楚相关细胞如何将光刺激转化为有意义图像，且有临床数据的现有方法让患者产生困惑。积极开展研发的公司有Ray等。
6.5 视觉周期调节剂
针对视觉周期调节来治疗疾病，视觉周期若受影响会产生有毒细胞废物，影响视网膜色素上皮（RPE）细胞。此前有公司药物试验未成功，目前仍有Belite和Alkeus等公司积极研发相关药物，且部分研究已进入 3 期，显示出一定积极数据，有望继续推进。
6.6 GA中有前景的临床研发管线
干性 AMD/GA 从研发到首获成功历时较久，但目前临床前和临床阶段的丰富管线令人鼓舞，有超十个项目处于后期临床开发，补体靶向方法占主导，不过在给药频率、效果和安全性等方面仍有很大改进空间。生物技术和大型制药公司都在为此努力，随着更多临床数据出现，有望整合相关项目，预计至少五个项目将带来关键、潜在的重要结果及经验教训（见图 8） 。
图8：即将到来的干AMD/GA关键疗法。
07 遗传性视网膜疾病治疗的创新
遗传性视网膜变性（IRDs）多因遗传引发且具异质性，除一种情况外，大多缺乏有效疗法。本综述聚焦斯塔加特病（STGD）和色素性视网膜炎（RP）这两类常见的遗传性视网膜疾病。该领域主要有基因疗法（尤其临床阶段公司，见图 9）和基因编辑（见表 2）这两种先进治疗模式。
图9：ird的临床阶段项目。可视化所有临床阶段的项目，按方式和阶段分类。*表示除了最先进的研究外，还有其他的研究正在进行中。主要考虑了美国和欧洲的私人公司。
7.1 基因疗法
2017 年，首个眼科特异性基因疗法获 FDA 批准，用于治疗莱伯先天性黑矇 2 型（LCA2）这种致盲性罕见遗传性视网膜疾病。Luxturna 由Spark研发，通过 AAV2 基因疗法将 RPE65 基因副本递送至眼后部 RPE 细胞，虽不能根治但能改善视力。Spark先与诺华合作转让美国以外权益，后被罗氏以 48 亿美元收购。
Luxturna 是眼科药物研发里程碑，开辟新监管路径，但商业表现不佳，销售额远低于收购时预期（约 3.5 - 4 亿美元），现远低于 1 亿美元。原因有三：一是患者需在专业中心做基因筛查、OCT 评估等确定治疗资格；二是药品保存与给药条件要求高，只能在专业场所进行；三是药品价格高昂，引发报销及可持续性讨论。不过，它仍为其他公司研发相关疗法增添信心，如今不少公司已研发出针对 RP 的 AAV 药物。
7.2 细胞疗法
细胞疗法也是恢复 RP 患者视力的途径，jCyte和ReNeuron较突出，二者细胞源于胎儿视网膜祖细胞，注射方式与定位不同。jCyte通过 IVT 注射，靠分泌神经营养因子保护光感受器，曾获鼓舞性临床结果，但 2020 年后进展披露少；ReNeuron经视网膜下注射，定位再生性疗法，虽起初二期数据有希望，但效果渐弱后终止项目。
7.3 STGD的多种治疗模式
STGD 是常见遗传性视网膜疾病，会早影响中心视力，常见类型 STGD1 由 ABCA4 基因突变致有毒废物积累，主要治疗方法是矫正基因疗法，不过 ABCA4 基因大，常规 AAV 难以承载。多家公司采取不同策略应对，如分段递送、用截短蛋白、基因编辑等。此外，还有视觉周期、细胞疗法、清除脂褐素、光遗传学等非基因疗法相关的治疗方法。
7.4 下一代：基因组编辑
基因组编辑技术对多种眼科疾病治疗有力。自 2012 年相关关键论文发表后，虽第一代 CRISPR - Cas9 系统不太适合精确校正突变，但后续又有碱基编辑器、引导编辑器等新工具出现。眼睛因结构和免疫特性适合基因编辑，目前有临床前项目（见表 2），仅Editas 的 EDIT - 101 进入临床试验但已停止，不过也证明了 CRISPR 基因编辑器安全递送至眼部的可能性。当前编辑工具及部分递送载体还不理想，Prime展示引导编辑能校正部分患者突变，未来基因编辑策略有望更完善，Seamless公司正研发进化的设计重组酶。总之，基因编辑工具是一种可能彻底改变 IRD 治疗的模式，该领域应密切关注。
表2:在临床前开发中具有（公开披露的）视网膜治疗项目的基因编辑公司的名单。
图10：从2004年到今天，在视网膜治疗领域的风险投资趋势。A)每年对视网膜治疗公司的风险投资总额为百万美元和每年的投资数量。2023年的价值按年化计算。柱状图显示了每年的投资总额（$M）（左y轴），而线形图显示了每年的投资数量（右y轴）。B)显示每年平均融资轮规模的柱状图。虚线表示可视化时间间隔内的平均金额，箭头表示平均融资轮规模比2004年和2023年和2023年增加了1倍。美国和欧洲的私营公司，至少有一个视网膜管道项目。技术平台公司（例如交付或新模式平台等）已被排除在外。共考虑了294轮融资。
投资并不仅局限于相对小额融资轮次所支持的早期构想，生物技术公司凭借越来越大规模的融资轮次，正日益能够独立开展临床阶段的项目。在 2004 年至当下这段时间内，平均融资轮次的金额几乎增长了三倍，从 2004 年的约 1700 万美元增至 2022 年和 2023 年的约 6300 万美元（图 10B）。在列出的前 15 名排名中，B 轮和 C 轮融资轮次的金额达到了高达 1.5 亿美元的水平（表 3）。这证明了（1）药物研发取得了积极进展，以及（2）VC投资者对眼科领域持续抱有信心并予以支持。鉴于生物技术公司被制药企业收购后，仍有众多后期临床项目遭遇失败，这一趋势显得尤为重要。在 2 期研究结果积极的情况下，眼科药物获批的概率仅约为 47%，与其他几个治疗领域相比情况并不乐观；这一数字涵盖了所有眼科适应症，并非仅针对视网膜疾病。风险投资提供更充足的资金来开展更大规模的 2b 期乃至关键的 3 期研究，这将使在未来有望缩小这一创新方面的潜在差距。
表3：自2004年以来美国和欧洲私营公司最大的15家视网膜治疗公司融资，至少有一个视网膜管道项目。该表格已按轮次大小进行了排序。
这一积极趋势也顺应了整个生物技术市场不断增长的态势，尽管并非专门针对眼科领域，但却为支持眼科创新提供了必要手段，也反映出在此期间投资者对该领域日益浓厚的兴趣。显然，在视网膜疾病领域，基因疗法正逐渐成为主导技术，这一趋势十分明确：在金额最大的 15 笔融资中，有 9 笔投向了基因疗法公司，制药企业从生物技术公司收购资产的意向也印证了这一点，在规模最大的 10 笔交易中（表 1），有 7 笔涉及先进的治疗方法。随着风险投资对眼科领域的兴趣日益浓厚，以及规模更大的融资轮次不断达成，该领域已具备良好条件来开展有意义的临床试验，以研究新的治疗方法。
09 结语
过去二十年见证了视网膜治疗领域的显著发展，这在很大程度上得益于治疗干预手段方面的开创性进展。在本文中，我们回顾了三个主要治疗领域的进展情况：从 2004 年标志性药物 Macugen获批开启抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗这一初始里程碑，到 2017 年用于治疗莱伯先天性黑矇 2 型（LCA2）的首个眼科特异性基因疗法 Luxturna获批，再到Apellis和Iveric针对干性年龄相关性黄斑变性（AMD）/ 地图样萎缩（GA）的药物获批。这些成功首先为数百万深受视网膜疾病困扰的患者带来了巨大希望，同时也吸引了VC的关注，在此期间，已向相关研发投入了近 100 亿美元。虽然 2004 年至今这段时期的平均融资轮次规模为 6300 万美元，但许多规模更大、每轮融资超过 1 亿美元的投资是在过去几年达成的，这表明呈上升趋势。这提升了视网膜治疗领域生物技术创新的知名度，使其能与生物技术领域其他更为成熟的领域（如肿瘤学或罕见病领域）相媲美。投资的激增与制药企业对眼科领域日益浓厚的兴趣并行，Astellas以 59 亿美元收购Iveric的巨额交易就凸显了这一点。制药公司已经意识到它们能够产生的巨大影响以及可获得的财务成功，雷珠单抗和阿柏西普等重磅抗 VEGF 药物就是很好的例证。随着三个疾病领域均取得科学和临床突破，未来很可能会继续出现更大规模的投资以及投资退出情况，这将进一步拓展视网膜治疗领域，使其成为一个极具吸引力的投资领域，并为患者带来创新疗法。
展望未来，针对渗出性视网膜疾病、干性 AMD/GA 以及遗传性视网膜疾病（IRDs），有众多先进的临床项目正在推进，预计未来几年将会公布关键的临床数据结果。与我们在湿性 AMD 中所见到的情况类似，预计干性 AMD 的首批获批药物之后，将会出现联合治疗方法以提高整体治疗效果。整合相互独立、可能具有协同作用或者至少是累加作用的机制，比如补体系统调节、氧化作用、脂质代谢以及神经保护等机制的联合应用，似乎是可行的。
基因疗法有望为视网膜疾病患者提供新的、更优的治疗选择，并且正通过多种创新方式得到应用：作为一种 “生物工厂”，利用AAV递送 VEGF 抑制剂，减少或消除频繁注射的需求；作为蛋白质替代手段，用于矫正致病基因突变的功能，或者利用光遗传学为健康细胞赋予新的生物学功能，以替代因疾病而受损的细胞。在某些情况下，未来或许可以实现几种不同治疗模式的组合，例如，一次性的AAV基因疗法与小分子药物疗法相结合，进一步提高治疗疗效或延缓疾病进展。此外，像基因编辑这类前沿技术的潜在融合，为开发更有效、更具针对性的治疗方法提供了更广泛的工具。
在当下这一充满活力且不断变化的格局之中，生物技术公司、风险投资机构以及制药企业三者之间相互影响、彼此协作的态势将会一直延续，将通过紧密的互动，持续为针对患者的新疗法研发注入动力，并致力于将这些新疗法成功推向市场，让患者能够从中受益。
展望未来，科学、临床、投资这三者将会深度融合，如同交织在一起的纽带，共同打破现有局限，为医疗领域创造出更多的可能性，进而重新塑造整个医疗行业的发展前景，让那些曾经看似遥不可及的治疗方案成为现实，为患者带来更多希望。
