随着人口老龄化进程的加速以及人们生活方式的深刻改变，眼底疾病诸如黄斑变性、糖尿病视网膜病变等的发病率呈现出逐年攀升的态势，这无疑使得对有效治疗药物的需求变得愈发迫切。从青白视角的产品月报上可以看到，视网膜疾病是所有亚专科创新最为活跃的领域，未满足的临床需求与创新科技强力驱动着该领域的深刻变革。
目前，抗 VEGF 药物与类固醇药物在众多视网膜血管疾病的治疗方面已然发挥了举足轻重的作用。真实世界的数据清晰地表明，那些以更频繁或持续固定剂量使用此类药物的患者，往往能够在解剖学及视力改善方面收获更为有利的治疗效果；反之，用药频率低于临床试验设定频率的患者，其治疗成效则相对欠佳。鉴于管理这些疾病所带来的高昂治疗负担，且由于血房水屏障（bar）和血视网膜屏障（brb）存在，眼前节给药存在药物分子量（小）和亲脂性（强）影响药物在bar扩散难度，而全身给药通常伴有全身副作用，因此探寻新型疗法以及缓释药物递送（SRDD）平台已成为当下的迫切需求。伴随对疾病机制认识的逐步深入，新型疗法开发正稳步推进，其有望达成提高药物浓度、增加生物利用度以及延长药物作用时长等目标，进而切实减轻治疗负担，并有效改善患者的治疗预后。以下将对临床使用及正在研发过程中的部分缓释药物递送平台进行探讨。聚合物平台大致可分为生物可降解植入物（BIs）和非生物可降解植入物（NBIs）。数种非生物可降解植入物已获FDA批准用于治疗视网膜疾病，其中许多是由聚乙酸乙烯酯的水解聚合物制成的聚乙烯醇（PVA）植入物。聚乙烯醇在调节药物扩散方面发挥着积极作用，并且能够与乙烯 - 乙烯醇相结合，以此实现对扩散表面积的有效控制。尽管聚乙烯醇从化学结构层面属于生物可降解范畴，但鉴于存在用于调节和控制药物释放的储库结构，使得这类植入物在实际应用中通常被归类为非生物可降解类型。
1.1 非生物可降解植入物 NBI
2005 年，Retisert 0.59 mg （博士伦）作为一种通过玻璃体内注射氟轻松的NBI，成功获得了 FDA 的批准，用于慢性非感染性葡萄膜炎的治疗。该植入物经由手术方式植入体内后，起初会以每天 0.6 µg 的速率释放氟轻松，而在后续的 2.5 年时间里，其释放速率将逐渐下降至每天 0.3 µg 至 0.4 µg 的稳定水平。但根据临床研究显示，50-90% 的患者报告的最常见眼部不良事件包括：白内障、眼压升高、手术并发症和眼痛。最常见的非眼部不良事件是头痛 (33%)。![]()
2014 年，Iluvien（Alimera）成为首个经玻璃体内注射且获得 FDA 批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿的NBI。这一规格为 0.19 mg 的缓释醋酸氟轻松玻璃体内植入物，借助 CONTINUOUS MICRODOSING™ 技术，旨在以平均每天 0.2 µg 的速率释放氟轻松，且这一释放过程可持续长达 36 个月之久。通过这样的缓释方式，其能够有效减少疾病的复发风险，助力患者在减少注射次数的前提下，更长时间地维持良好视力。2018 年，Yutiq（Alimera）同样是一种与氟轻松密切相关的NBI 获得了 FDA 的批准，用于慢性非感染性葡萄膜炎的治疗。该植入物经注射进入玻璃体腔内后，将以每天 0.25 µg 的速率释放 0.18 克氟轻松，且整个释放时长可达 36 个月。特别指出的是，Yutiq由欧康维视（优施莹）引进并于2022年6月在国内上市。值得一提的是，今年6月仿制药公司ANI 以 3.81 亿美元收购了 Iluvien 和 Yutiq 制造商 Alimera，ANI 表示，Iluvien 和 Yutiq 产品的加入将在 2024 年预计为公司带来约 1.05 亿美元的收入。详情可点击回顾 27亿元收购！两公司股价双双飙升！生物可降解平台具备一项独特优势，即随着时间的推移，其能够逐渐被人体吸收，不会在体内遗留大量的递送系统残留物。此类平台涵盖了聚乳酸（PLAs）、聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGAs）以及水凝胶等多种类型。聚乳酸（PLAs）的代谢产物本身无毒，其能够通过水解作用转化为相应的 α - 羟基酸，进而可以自然地排出体外。聚乳酸的降解过程受到多个因素的综合影响，其中包括摩尔质量、构象以及共聚物组成等要素。聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGAs）则是通过其聚酯主链发生水解裂解，生成可溶于玻璃体腔的乳酸和乙醇酸，以此实现生物降解过程。值得注意的是，PLGAs 的代谢及降解速率能够依据乳酸与乙醇酸的比例进行相应调控，进而实现对药物释放的精准控制。不过，由于这一过程可能会引发 pH 值失衡，致使这些无毒代谢产物在局部形成酸性环境，而这种酸性环境有可能会对眼睛的其他结构造成一定程度的损害。Ozurdex（艾伯维）是一种基于聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGAs）的玻璃体内植入物，其内部包含 0.7 mg 地塞米松成分，该产品已获得 FDA 批准，可用于视网膜静脉阻塞继发的黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿以及非感染性葡萄膜炎的治疗，其作用时长能够达到 6 个月之久。尽管从理论上来说，该植入物具备水解并被吸收的特性，但在实际临床应用中，有相关报告指出在玻璃体中曾出现过持久不溶解的管状异物情况。水凝胶主要由天然或合成的生物聚合物通过物理或化学键连接，并经过交联处理以维持其三维宏观结构。在药物递送领域，水凝胶平台凭借其能够容纳大量水分这一特性，具备模拟生物软组织的能力，因而常被应用于该领域当中。而且，由于水凝胶能够对温度和 pH 值的变化做出响应，所以其药物释放过程可以依据特定的环境变化进行灵活调整。具体而言，活性成分在交联过程中会溶解或悬浮于水凝胶网络内部，而药物释放则是通过水凝胶基质的扩散或溶解机制来实现的，并且药物释放速率在很大程度上取决于水凝胶聚合物的物理或共价交联程度。
Elutyx 平台（Ocular）是由一种不含防腐剂、基于聚乙二醇的三甘氨酸水凝胶纤维所构成，在有水存在的情况下，其能够通过酯水解的方式实现生物降解。Elutyx 平台具备高度的定制性，能够依据实际需求在数天至数月的时间范围内实现对活性成分的释放操作。当前，该平台已被应用于地塞米松缓释泪小管内植入物 Dextenza（Ocular）的研发当中，Dextenza 作为一种获得 FDA 批准的生物可降解泪小管内植入物，通过被动扩散机制释放地塞米松，用于治疗术后炎症以及过敏性结膜炎等病症。此外，Elutyx 平台也正通过 OTX - TKI（Axpaxli，Ocular）临床项目，针对湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变展开深入研究。OTX - TKI 属于一种SRDD BI，其内部含有酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 阿昔替尼成分，可通过注射方式进入玻璃体腔当中。目前，OTX - TKI（450 μg）正在两项用于湿性年龄相关性黄斑变性治疗的 3 期注册试验（NCT06495918 和 NCT06223958），并预计在 2025 年第四季度公布顶线数据，另外一项用于糖尿病视网膜病变治疗的 1 期临床试验（NCT05695417）中接受严格的评估。![]()
特别指出的是，Ocular 进行了重大战略调整，聚焦管线适应证领域彻底转型为一家专注于视网膜治疗的公司，其唯一商业化的Dextenza 也给其带来稳定增长并预计2024年将超过6200万-6700万美元的年收入。
![]()
Durasert E（EyePoint）是一种专门为治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变以及糖尿病性黄斑水肿而研发的SRDD BI。EYP - 1901（EyePoint）则是一种借助 Durasert E 平台，通过玻璃体内注射方式来递送酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伏罗尼布的药物。该植入物正在两项用于湿性年龄相关性黄斑变性治疗的 3 期试验 ——LUCIA（NCT06683742）试验和 LUGANO（NCT06668064）试验中接受严谨的研究。同时，EYP - 1901 也正在积极开展针对非增殖性糖尿病视网膜病变（NCT05381948）和糖尿病性黄斑水肿（NCT06099184）的 2 期研究工作。
2021 年，FDA基于关键的 3 期临床试验（NCT03677934）批准了雷珠单抗的植入式给药系统（PDS）Susvimo（基因泰克 / 罗氏）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。Susvimo是一种可再填充的储库，最多可容纳 200 μL 药物。雷珠单抗在该系统中的被动扩散过程是通过一个钛释放控制元件来进行精准控制的，此元件充当了玻璃体与设备之间的介质角色。在装置的巩膜外表面精心设置了一个自密封隔膜，借助特制的再填充 - 更换针头，能够实现对该装置的重复再填充操作。同时，为了确保装置的稳固性，其配备了一个硅胶外壳，该外壳位于巩膜浅层，作为巩膜外凸缘发挥作用，可将装置妥善固定在深层结膜内，从而无需借助缝线进行固定。然而，在 2022 年 10 月，由于出现了隔膜移位这一令人担忧的问题，基因泰克 / 罗氏公司秉持对患者负责的态度，主动召回了该装置。经过一系列深入的改进与优化工作，该产品于 2024 年 7 月重新推向市场。此次重新上市的产品，针对隔膜和包覆成型接口进行了有针对性的改进，使得黏合强度实现了加倍提升。与此同时，在再填充 - 更换针头上特意添加了润滑剂，通过这一举措，有效降低了再填充时的注射力，进一步提升了操作的便利性与安全性。值得一提的是，PDS 目前仍在两项用于治疗糖尿病视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的 3 期临床试验（NCT04503551 和 NCT04108156）中持续接受严格的研究与评估。脉络膜上腔给药（SCS）在近年来已逐渐成为视网膜血管疾病治疗领域的一个突破，这主要归因于利用该腔室进行给药能够达成提高药物浓度、增加生物利用度、延长药物作用时长等诸多优势，并且相较于其他给药途径，其产生的副作用相对更小。Xipere（博士伦，Clearside）是一种专门用于脉络膜上腔微注射的含 4 mg 曲安奈德药物，凭借其独特的优势与良好的治疗效果，于 2021 年获得了 FDA 的批准，Xipere 是FDA批准的第一个通过SCS注射给药的产品，也是第一个被批准用于治疗葡萄膜炎相关黄斑水肿的疗法。Xipere 所采用的脉络膜上腔微注射器（SCS Microinjector®，Clearside）属于一种活塞式注射器，其配备的针头长度约为 1 mm（具体针长分别为 900 µm 和 1100 µm），能够精准地实现脉络膜上腔注射操作。博士伦拥有Xipere 美国和加拿大商业化的独家权利，以及在欧洲、英国、澳大利亚、新西兰、南美和墨西哥的独家选择权；总部位于中国的极目生物拥有亚太地区对 Xipere（ARVN001，曲安奈德脉络膜上腔注射混悬液）商业化开发的权利。今年7月，极目生物宣布ARVN001在中国针对UME的III期临床试验中取得了积极顶线结果。同时，该疗法用于其他眼部视网膜疾病的研究也正在进行中。11月参天制药与极目生物宣布，极目生物将其正在研发中的ARVN001在中国内地的独家商业化权益授权于参天制药。另外，2b 期 ODYSSEY 临床试验（试验编号：NCT05891548）正在对 CLS - AX（Clearside）展开严谨的评估工作，CLS - AX 是一种通过脉络膜上腔注射给药的含 1.0 mg 阿昔替尼的专有混悬液，其有望在湿性年龄相关性黄斑变性的治疗方面发挥积极作用。在基因治疗这一前沿领域，其核心原理在于借助一种专门设计、能够携带治疗性基因的病毒载体，将其转染至宿主细胞内部，进而使得治疗性基因产物能够在生物体内实现内源性表达。在视网膜血管疾病的治疗情境中，这些基因产物主要体现为抗 VEGF 蛋白，而这一机制为缓释药物递送（SRDD）提供了极具潜力的可能性，并且能够最大程度地减轻患者的治疗负担。Ixo-vec（Adverum）是一种应用于玻璃体内基因疗法，其利用 AAV2.7m8 病毒衣壳来实现阿柏西普的表达过程。Ixo-vec 已经在一项用于湿性年龄相关性黄斑变性治疗的 1 期试验（NCT03748784）以及一项长期观察性研究（NCT04645212）中接受了专业的评估，并且现阶段正在积极推进 2 期的 LUNA 试验（NCT05536973）。在 LUNA 试验中，重点对玻璃体内注射两种剂量浓度并联合预防性使用类固醇的治疗方案进行全面评估。不过，需要指出的是，针对糖尿病性黄斑水肿的 2 期试验（NCT04418427）由于部分接受高剂量治疗的患者出现了严重不良事件，进而导致该试验被迫停止，这一情况也使得糖尿病性黄斑水肿临床项目整体陷入了终止状态。4DMT 公司利用定向进化过程成功开发出了 R100 衣壳，这一成果构成了其用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变以及糖尿病性黄斑水肿等研究产品的核心关键部分。其中，4D - 150 作为一种单剂量玻璃体内基因疗法，其编码了靶向 VEGF - C 的抑制性 RNAi 以及经密码子优化的阿柏西普序列。目前，该基因疗法正在进行用于湿性年龄相关性黄斑变性治疗的 1/2 期 PRISM 试验（NCT05197270）以及用于糖尿病性黄斑水肿治疗的 2 期 SPECTRA 试验（NCT05930561）。ABBV - RGX - 314（再生元/艾伯维）是一种在视网膜下腔或脉络膜上腔进行递送的基因疗法，其通过编码 AAV8 载体上的转基因，该载体表达雷珠单抗样单克隆抗体片段。两项 2b/3 期研究（NCT04704921 和 NCT05407636）正在对视网膜下腔给药的 ABBV - RGX - 314 用于湿性年龄相关性黄斑变性治疗的情况进行研究，一项 2 期研究（NCT04567550）正在评估该基因治疗药物用于中度至重度非增殖性糖尿病视网膜病变或轻度增殖性糖尿病视网膜病变的治疗情况。ABBV - RGX - 314 也正在一项 2 期研究（NCT04514653）中作为脉络膜上腔注射药物（使用Clearside的脉络膜上腔微注射器进行递送）针对湿性AMD患者开展研究。另外，基因疗法的成功除了药物开发，还离不开给药方式的选择，一般基因疗法有三种注射途径，有玻璃体腔注射、视网膜下腔注射和脉络膜上腔注射。其中侵入型方面，玻璃体腔注射和脉络膜上腔注射小于视网膜下注射，后者容易损坏视网膜组织；在免疫反应和诱导炎症风险方面，视网膜下注射和脉络膜上腔注射风险较低，而玻璃体腔注射容易诱发免疫反应；在操作和费用方面，脉络膜上腔和玻璃体腔有优势，视网膜下注射操作复杂。另外，视网膜下腔注射转染效率高，但是药物在腔室内扩散有限，只能靶向影响注射点附近的小部分细胞；而玻璃体腔内注射转让效率低，药物也更容易排泄流失，穿透到视网膜难度大。综上所述，视网膜疾病的治疗领域正处于蓬勃发展且不断变革的关键时期，从基于聚合物的缓释药物递送平台，到药物洗脱设备、脉络膜上腔给药途径，再到基因治疗平台等诸多方面，各类创新手段如雨后春笋般不断涌现，为减轻患者的治疗负担以及提升治疗效果带来了新的希望与曙光。然而，我们也应当清醒地认识到，这些新技术、新疗法在实际的临床应用与推广过程中，依然面临着诸多不容忽视的挑战，例如部分产品存在潜在的安全性隐患、在临床研究中出现的不良事件需要进一步深入分析并加以规避等问题。但毋庸置疑的是，随着科研探索的持续深入、相关技术的日臻完善以及临床实践经验的不断积累，未来视网膜缓释给药这一领域必将持续取得更为显著的突破，进而为广大眼底疾病患者提供更为优质、更为便捷且更为高效的治疗方案。
