毛果芸香碱在老花眼治疗中的应用：进展、问题和未来前景

文摘健康 2024-11-22 23:08 浙江

前言

2024年10月26日，来自复旦大学附属眼耳鼻喉科医院周行涛教授及黄滔敏主任领衔的研究团队在「Drugs & Aging」发表题为「Pilocarpine in the Treatment of Presbyopia: Progress, Issues, and Future Prospects」即「毛果芸香碱在老花眼治疗中的应用：进展、问题和未来前景」的研究论文。

老花眼是一种随年龄增长而常见的视力障碍，全球发病率逐年上升。治疗老花眼的手段主要有光学晶状体矫正、手术干预和药物治疗。近年来，药物治疗因其非侵入性和可逆性而受到关注。美国FDA已批准两款单组分毛果芸香碱滴眼液用于治疗老花眼，另外相关药物及其复方制剂的研究和应用逐渐增多，部分已进入临床Ⅱ/Ⅲ期试验。毛果芸香碱治疗老花眼的研究进展显示，其最佳剂型、最佳浓度、长期安全性和患者依从性等问题仍需进一步探讨，且缺乏多中心循证医学研究的支持。本研究为老花眼的药物治疗提供了新的视角，并为未来的深入研究提供了参考。

关键要点

目前采用多种不同的毛果芸香碱相关制剂治疗老花眼已取得令人鼓舞的积极成果。
没有报告严重的治疗引起的不良事件，但视网膜脱离的潜在风险需要进一步的前瞻性研究和/或上市后监测。
未来的研究应侧重于长期结果、不同制剂之间的比较效果以及个性化治疗策略的开发，以更好地治疗不同患者群体的老花眼。

01 介绍

老花眼是一种生理性退行性疾病，其特征是眼睛调节能力逐渐下降，导致近距离看东西困难。它通常在 40 岁以后出现。2015 年，全球约有 18 亿人患有老花眼，低收入和中等收入国家占病例的 50% 以上。其中，8.26 亿人因无法获得视力矫正或矫正不充分而患有未矫正的近视障碍。随着人类寿命不断延长和老年人口比例增加，老花眼可能成为 21 世纪最紧迫的视力问题之一。

在 20 世纪，老花眼的主流治疗方法包括佩戴眼镜、隐形眼镜或手术治疗，但每种技术都有其局限性，大多数方法并不能真正恢复眼睛的调节功能。因此，人们对使用外用药物治疗老花眼的兴趣日益浓厚，这为改善老花眼患者的生活质量提供了一条有希望的途径。

近十年来，使用药物治疗老花眼逐渐兴起。药物治疗是一种局部非侵入性可逆性的方法，不需要植入任何装置。在药物治疗领域，主要方法之一是使用缩瞳剂缩小瞳孔直径，从而增加焦深并改善近视力，而无需矫正。毛果芸香碱是一种拟副交感神经药物，通过模拟乙酰胆碱并引起瞳孔收缩发挥作用。它是目前正在研究的用于治疗老花眼的最有前景的药物之一。本文旨在概述和分析目前使用毛果芸香碱及其复方制剂治疗老花眼的研究进展和亟待解决的问题。

02 药理机制

眼的调节能力、聚焦深度和立体视是近视力的重要因素。老花眼患者调节能力的逐渐丧失，使其对不同距离物体的聚焦能力下降。如下图所示，毛果芸香碱治疗老花眼的机制包括针孔效应和恢复调节两条通路。副交感神经药物被发现能刺激睫状肌收缩，增强双眼的调节作用，改善近视力。诱导瞳孔收缩的药物不仅可以增加眼的聚焦深度，还可以增强眼对近视力的适应性，从而改善近视力。瞳孔的大小是由虹膜中的瞳孔括约肌和扩张肌的协调作用来调节的。缩瞳药通过刺激瞳孔括约肌的副交感神经通路或抑制扩张肌的交感神经通路发挥作用。拟副交感神经药（如毛果芸香碱）可模拟乙酰胆碱的活性。当这些药物与毒蕈碱 (M) 受体结合时，瞳孔括约肌会收缩，导致瞳孔收缩。相反，α2-肾上腺素能激动剂（如布林佐胺）以及 α 受体阻滞剂酚妥拉明可降低扩张肌上的交感神经张力，促进瞳孔收缩。

图：毛果芸香碱及其复方有效成分治疗老花眼的药理作用机制

03 单组分毛果芸香碱眼用制剂

3.1 1.25% 毛果芸香碱 (VUITY)

1.25% 毛果芸香碱滴眼液是 Allergan 公司研发的一种治疗老花眼的眼用制剂，每日可使用一次，已获得美国FDA批准。FDA 批准 VUITY 是基于 Allergan 公司开展的两项关键 III 期临床试验的数据。这两项试验评估了 VUITY 在治疗老花眼方面的有效性、安全性和耐受性。总共 750 名年龄在 40 至 55 岁之间的老花眼患者以 1:1 的比例随机分配接受安慰剂或 VUITY。患者被要求每天在每只眼睛中滴入一滴 VUITY 或安慰剂，持续 30 天。两项研究均达到了疗效、安全性和耐受性的主要终点。在 GEMINI 1 研究（NCT03804268）中，第 30 天服药后 3 小时，30.7% 的 VUITY 治疗组参与者在中等亮度和高对比度条件下DCNVA提高了三行或以上，远视力损失不超过 1 行（5 个字母），而安慰剂组这一比例为 8.1%（P < 0.0001）。在 GEMINI 2 研究（NCT03857542）中，上述百分比分别为 26.0% 和 10.8%（P < 0.0001）。研究表明，VUITY 最早在 15 分钟内起效，持续时间长达 6 小时。在安全性方面，在任何涉及使用 VUITY 的临床试验中均未观察到严重不良事件。发生率超过 5% 的最常见不良事件是头痛和结膜充血。GEMINI 1 和 2 研究中对有激光视力矫正史的患者进行的汇总分析表明，VUITY 在改善老花眼患者（无论是否接受激光视力矫正）的 DCNVA 方面表现出相似的效果。然而，另一项临床研究 (NCT04837482) 显示，与安慰剂组相比，1.25% 毛果芸香碱影响了老花眼患者的夜间驾驶表现 ( P = 0.0006)，这与目前建议 Vuity 用户在夜间驾驶时要小心的标签一致。

2022 年 2 月，一项评估 VUITY 每日两次给药对老花眼患者安全性和有效性的 III 期研究 (NCT04983589) 已完成。该研究共招募了 230 名年龄在 40 至 55 岁之间的老花眼患者。结果表明，与使用安慰剂相比，每日两次使用 1.25% 毛果芸香碱可显著改善近视力，且不影响远视力 ( P < 0.01)。此外，每日两次使用 1.25% 毛果芸香碱的安全性与每日一次给药一致，治疗第 14 天的累积指数小于 1.11。基于这些发现，FDA 于 2023 年 3 月批准了每日两次的给药方案。NCT04983589 临床研究后进行的退出调查显示，与安慰剂相比，1.25% 毛果芸香碱改善了视力和对日常活动的满意度。

3.2 1% 和 2% 毛果芸香碱眼用溶液喷雾剂（MicroLine）

Eyenovia 公司利用 Optejet 微剂量分配器开发的 1% 和 2% 毛果芸香碱眼药水喷雾剂，使用 Optejet 微剂量分配器给药。这种创新设备可实现高度精确的微剂量给药，有效解决传统眼药水的耐受性和生物利用度等问题。Optejet 微剂量配方允许给药量约为 8 μL，与人眼泪膜体积相一致。这不仅可以避免过量给药，还可以降低与过量给药相关的药物或防腐剂暴露风险。Optejet 系统的智能电子设备和移动电子医疗技术还可以记录和提高患者的依从性。

2021 年 3 月，完成了一项 III 期临床试验，评估 1% 和 2% 毛果芸香碱眼用溶液喷雾剂与 Optejet 微剂量分配器联合使用对老花眼成年患者近视力暂时改善的安全性和有效性 (NCT04657172)。给药 2 小时后，DCNVA 改善了三行，轻度结膜充血是最常见的不良反应，仅约 20% 的参与者出现短暂性症状。2021 年 11 月，Eyenovia 启动了另一项 III 期临床试验，评估 2% 毛果芸香碱眼用溶液喷雾剂与 Optejet 微剂量分配器联合使用对老花眼成年患者近视力暂时改善的安全性和有效性。该试验于 2022 年 9 月完成，结果尚未公布 (NCT05114486)。

3.3 毛果芸香碱眼用外用乳膏（GLK-302）

治疗老花眼的另一种方法是研究一种含有毛果芸香碱的局部用药作为单一疗法的眼膏。一项 II 期临床试验 (NCT05124275) 评估了连续 28 天每天两次使用三种不同浓度的毛果芸香碱眼霜的安全性和有效性。这项研究于 2022 年 9 月完成，尚未公布结果。

3.4 0.4% 毛果芸香碱滴眼液（CSF-1）

CSF-1 滴眼液由以色列公司 Orasis 开发。2017 年 6 月，一项关于 CSF-1 的 IIa 期随机、安慰剂对照交叉研究完成，以评估其在治疗老花眼方面的安全性和有效性。该药每日给药一次，持续 2 周。结果显示，与对照组相比，CSF-1 组的未矫正近视力 (UNVA) 较基线提高两行或两行以上（高照度条件下 41.7% vs 22.2%，低照度条件下 41.7% vs 16.7%）。未观察到中度或重度不良事件的报告。Orasis 于 2020 年 10 月启动了两项 III 期临床试验（NCT04599972/NCT04599933）。在主要终点方面，CSF-1 组 40.1% 的患者视力改善了三行或以上，而载体组仅有 19.1% 的患者 ( P < 0.0001)。两组间所有安全性终点相对于基线的变化均相当。基于上述两项 III 期研究的主要终点和关键次要终点的实现，Orasis 于 2023 年 2 月向美国 FDA 提交了 CSF-1 用于治疗老花眼的新药申请。（笔者补充：Qlosi （CSF-1 ）于 2023 年 10 月获得了FDA的批准。）

3.5 1% 毛果芸香碱

伊朗伊斯法罕医科大学于 2022 年 7 月发起了一项开放标签、单组、III 期临床研究，研究使用 1% 毛果芸香碱治疗老花眼的治疗效果 (NCT05578001)。该研究的预计招募人数为 25 名白内障手术后患有老花眼的参与者，年龄在 40 岁或以上。

3.6 0.5% 毛果芸香碱滴眼液

印度的一项横断面研究首次使用 0.5% 毛果芸香碱滴眼液来矫正老花眼。研究发现，58% 的患者近视力有第一线改善，只有两名患者（3.6%）报告眉毛疼痛。然而，近视视力只有一行改善，并没有达到临床上认为有意义的两行或两行以上的改善。

04 毛果芸香碱复方制剂

4.1 多组分眼科溶液

这些复合制剂通常含有四种或更多种成分。除了胆碱能激动剂毛果芸香碱外，它通常还包括α2-肾上腺素能激动剂、非选择性 α 激动剂、非甾体抗炎药和副交感神经阻滞剂组中的一到两种成分。此类制剂中有两种已发表或目前正在进行临床试验，即 FOV 人工泪液和 PBOHB 复合物。

FOV 人工泪液含有以下活性成分：毛果芸香碱（0.247%）、苯肾上腺素（0.78%）、聚乙二醇（0.09%）、奈帕芬胺（0.023%）、非尼拉明（0.034%）和萘甲唑啉（0.003%）。毛果芸香碱促进瞳孔收缩和睫状肌收缩，刺激调节并增加聚焦深度。非尼拉明、萘甲唑啉、非尼拉明和奈帕芬胺通过不同的机制起作用，缓解毛果芸香碱引起的瞳孔过度收缩，抵消睫状肌痉挛、血管舒张和充血。聚乙二醇可以润滑眼睛，减轻药物引起的灼热感。这种协同作用可以改善近视力，维持远视力，并减少发红和头痛等副作用。

FOV 人工泪液由西班牙阿利坎特米格尔·埃尔南德斯大学的Jorge L. Alió团队研制，该复方制剂相关论文已在相关期刊发表3篇。在疗效方面，Renna 等于2016年报道了一项前瞻性研究的结果，该研究涉及14例正视眼老花眼患者。连续使用1个月后，双侧UNVA较基线J值（3.63 ± 2.59）提高了2至3行[ P < 0.001]，其中6例患者（42.9%）在用药5小时后提高了3行或以上。连续使用1个月后，未矫正的近视力未出现明显退化。2019年，Vargas 等[ P < 0.001] 报道了一项前瞻性研究的结果。报告称，92.3% 的患者使用 FOV 人工泪液 2 小时后 UNVA 得到有效改善，近视力平均改善 1.8 行（P = 0.000）。Vejarano 等报告称，363 名受试者使用 FOV 人工泪液 2 小时后，近视力显著提高近两行（P < 0.01）。关于安全性，研究表明 FOV 人工泪液对泪膜、角膜上皮或内皮细胞均无不良影响，也不会影响远视力。在 Vargas 等的研究中，14 名患者（11.9%）报告出现头痛，可能是由于毛果芸香碱引起的睫状肌痉挛，但均自行缓解，仅一名患者（0.85%）出现不耐受。

PBOHB化合物含有毛果芸香碱、布林佐胺、羟甲唑啉、溴芬酸和透明质酸，但这些成分的具体浓度未知。目前ClinicalTrials.gov上仅列出了Optall Vision在墨西哥申办的三项相关临床试验。一项I期临床试验于2020年7月完成（NCT05006898），其结果尚未公布。2021年8月，两项I期临床试验（NCT05001243/NCT05006911）启动。

4.2 1% 毛果芸香碱和 0.1% 双氯芬酸钠

该复方制剂由阿根廷布宜诺斯艾利斯大学的 Betina Orman 博士团队研发，其作用机制是毛果芸香碱能够刺激睫状体释放前列腺素，导致眼部炎症反应、虹膜色素丧失和睫状肌痉挛，从而导致瞳孔固定和近视移位。相比之下，非甾体抗炎药可以抑制环氧合酶活性，减少长期使用缩瞳药引起的局部炎症，并充当睫状体中的抗炎剂。

2012 年至 2021 年期间，该团队在期刊上发表了 4 篇关于使用 1% 毛果芸香碱和 0.1% 双氯芬酸钠治疗老花眼的论文。在疗效方面，Benozzi 等人于 2012 年进行了一项为期 5 年的治疗研究，涉及100名年龄在 45至50岁之间的正视眼老花眼患者。结果显示，所有患者在治疗的第一年均达到 J1 的近视力，并在接下来的 5 年内保持稳定。Benozzi 等人还分别于 2020 年和 2021 年发表了两项研究，随访期分别为 1-8 年和 2-10 年。在这两项研究中，患者均获得了良好的 UNVA，并在随访期间在 J1 和 J2 之间保持了良好的 UNVA。

安全性方面，Facal 等研究了 1% 毛果芸香碱和 0.1% 双氯芬酸钠治疗老花眼 1 年对眼表完整性和泪液产生的影响。研究显示对眼表完整性和泪液产生无显著影响。在使用这些眼药水期间，远视力得以维持，未发现青光眼、白内障或视网膜疾病病例。最常见的不良反应是光敏感度降低（24.6% 至 26%）、头痛（11.3% 至 12.9%）和眼部烧灼感（6.6% 至 20%）。没有观察到其他全身副作用或症状，所有前面提到的不良反应均自行缓解。仅有 1 名患者因眼部烧灼感和不适而停止治疗。

4.3 1%/0.5% 毛果芸香碱和 0.2% 布林佐胺

2012年，医学博士Steve Kaufman在眼科创新药物会议上首次介绍了1%毛果芸香碱和0.2%布林佐胺治疗老花眼的临床研究。研究纳入12名老花眼患者，以安慰剂（人工泪液）为对照组，给予非主视眼单药治疗。研究结果显示，毛果芸香碱的最佳浓度为1%。与安慰剂组相比，1%毛果芸香碱联合0.2%布林佐胺组患者的近视力提高至J3。安全性方面，包括安慰剂组在内的10%～30%的患者报告有轻度不适。

2019年1月，美国马萨诸塞州眼耳医院启动了一项早期I期临床试验，以评估0.5%毛果芸香碱和0.2%布林佐胺对单焦点人工晶状体患者近视力的改善效果。该研究的主要目的是确定与基线相比，毛果芸香碱和布林佐胺的联合治疗是否能够在植入人工晶状体一小时后改善受试者的近视力（NCT03825081）。

4.4 0.4% 毛果芸香碱和 0.75% 酚妥拉明

虹膜和睫状肌组织中富含α受体，酚妥拉明是一种α受体阻滞剂，使用酚妥拉明可引起睫状肌收缩、瞳孔收缩、调节增强，从而改善近视力。然而，α受体阻滞剂在临床上使用时出现的全身副作用限制了其使用。目前，仅有两项由Ocuphire 申办的临床试验，研究了0.4%毛果芸香碱和0.75%酚妥拉明治疗老花眼的有效性和安全性（NCT04675151/NCT05646719）。根据 ClinicalTrials.gov 上公布的结果 (NCT04675151)，与单独使用 0.4% 毛果芸香碱相比，0.4% 毛果芸香碱与 0.75% 酚妥拉明联合使用可提高老花眼患者 DCNVA 改善三行或以上的比例 (60.5% vs 45.2%) 和不良事件发生率 (34.1% vs 19.4%)。这项研究表明，添加酚妥拉明可能能够提高疗效，但也会增加不良反应的风险。

4.5 低剂量毛果芸香碱和羟甲唑啉

羟甲唑啉是一种 α-肾上腺素能受体激动剂，通过作用于虹膜扩张肌的 α 受体发挥散瞳作用，抵消毛果芸香碱引起的瞳孔缩小。此外，由于其血管收缩特性，羟甲唑啉可用作眼睛的减充血剂。研究人员旨在通过将毛果芸香碱与羟甲唑啉结合使用来最大限度地减少充血等副作用。Allergan 启动了两项 II 期临床试验，以比较不同浓度的毛果芸香碱（0%、0.5%、1.0% 和 1.5%）和羟甲唑啉（0%、0.0125%、0.05% 和 0.125%）单独或联合使用治疗老花眼的安全性和有效性（NCT02595528/NCT02780115）。然而，试验结果表明，短期研究显示，毛果芸香碱在改善近视力方面表现出显著的剂量反应关系（P <0.001）。回归模型确定最佳浓度范围为1.16%至1.32%。与单独使用毛果芸香碱相比，添加或增加羟甲唑啉浓度并未降低头痛的发生率或严重程度。根据这些II期临床试验的结果，Allergan开发了优化浓度为1.25%的毛果芸香碱滴眼液VUITY。

05 问题与未来展望

5.1 最佳剂型

以下2张表格总结了使用毛果芸香碱及其制剂治疗老花眼的文献和临床试验结果。毛果芸香碱治疗老花眼主要使用多组分制剂或单组分制剂。研究提示，α肾上腺素能受体激动剂、非甾体抗炎药和副交感神经阻滞剂可缓解使用毛果芸香碱引起的眼部炎症反应、瞳孔过度收缩、睫状肌痉挛和充血。α2肾上腺素能受体激动剂布林莫尼定可增强毛果芸香碱的缩瞳作用，这些药物可推荐作为毛果芸香碱治疗的补充。但也有研究报告称，增加羟甲唑啉的浓度并不能降低不良反应的发生率。各研究在研究设计、纳入标准、眼部测量和主要疗效终点方面存在差异。这些差异阻碍了汇总分析和直接比较，以了解不同剂型的毛果芸香碱的优势和局限性。目前，人们对各种剂型药物的长期安全性、如何选择和组合用药、药物之间潜在的相互作用以及多组分制剂相对于单组分制剂的优势的了解有限。需要进一步开展高质量的临床研究来为这些领域提供证据。

表1：毛果芸香碱治疗老花眼的临床试验，clinicaltrials（截至 2024 年 8 月）

表2：已发表文章中评估毛果芸香碱治疗老花眼的真实世界研究回顾（截至 2024 年 8 月）

据称，VUITY 是毛果芸香碱的优化配方，通过专有技术快速调节泪膜的天然 pH 值，从而减轻结膜刺激等眼部不适症状。然而，官方表示，30 天的这种药物供应量将花费大约 80 美元。在临床试验中，所研究的毛果芸香碱仅与空白载体本身进行比较，而不是与其他更便宜的市售毛果芸香碱制剂进行比较。考虑到药物的可及性和价格因素，有必要比较两种制剂之间的差异。

5.2 最佳浓度

目前已有的临床试验和已发表的研究中，治疗老花眼的毛果芸香碱浓度范围为0.247%~2%。在已开展的研究中，仅有2021年Allergan的研究证明毛果芸香碱治疗老花眼的最佳浓度范围为1.16%~1.32%。虽然市售的毛果芸香碱浓度为1.25%，但两种浓度为0.4%的毛果芸香碱滴眼液剂型已完成Ⅲ期临床试验（表1）。未来还需要更多高质量的研究来确定毛果芸香碱的最佳浓度。此外，由于老花眼的程度随年龄增长而增加，是否需要相应增加毛果芸香碱的浓度或固定浓度能否达到同样的效果仍有待确定，需要进一步研究。

5.3 毛果芸香碱的安全性

总体而言，在随机对照试验中，单组分毛果芸香碱组约有 16.9% – 35.0% 的受试者经历了一种或多种治疗中出现的不良事件 (TEAE)（表3）。大多数 TEAE 均为轻微、暂时且可耐受的，未报告严重的 TEAE。如表3所示，最常见的眼部 TEAE 包括结膜充血、滴注部位红斑、视力模糊、滴注部位疼痛和眼部疼痛，而非眼部 TEAE 包括头痛和恶心。尚未报告视网膜脱离、视网膜撕裂或玻璃体黄斑拉伤。然而，有两项研究报告，在 1.25% 毛果芸香碱上市后接受老花眼治疗的患者中出现了视网膜脱离的病例。值得注意的是，这些患者已有视网膜病变，这表明高风险患者应避免使用毛果芸香碱治疗。2021 年 6 月至 2022 年 6 月进行的 Google 搜索趋势评估结果显示，美国公众担心 Vuity 可能导致视网膜脱离。这些发现表明需要进一步进行前瞻性研究和/或上市后监测，以检查 Vuity 和视网膜脱离之间是否存在因果关系。

表3：随机对照试验中报告的单组分毛果芸香碱的TEAE

多数临床研究的随访期较短，多为1个月以内，仅有2项研究公布了随访期8～10年的安全性结果，为1%毛果芸香碱与固定剂量双氯芬酸合用时的安全性研究（表2）。该研究未见毛果芸香碱引起的视网膜疾病、青光眼等严重不良反应，仅出现头痛、光敏感度降低、眼部灼热感等轻微不良反应（表2）。但随着年龄增长，老花眼患者的白内障会因晶状体扩张而加重，前房深度也会增加，继续使用毛果芸香碱是否会导致视网膜脱离、瞳孔阻塞性青光眼等后续问题的发生，这些方面值得今后进一步探索。

06 结论

随着 2021 年 10 月美国 FDA 批准 VUITY 用于治疗老花眼，局部用药已成为不愿戴眼镜或接受手术的老花眼患者的新选择。近年来，老花眼的药物治疗主要集中在缩瞳剂上，有几种毛果芸香碱相关制剂正在研究中，例如 CSF-1 和 MicroLine 滴眼液，这两种滴眼液都已完成 III 期临床试验。相信未来会有更多毛果芸香碱相关制剂成功进入市场，为老花眼患者提供更大的缓解。总之，本综述研究强调了继续研究优化毛果芸香碱剂型的必要性，以在疗效、患者可接受性和最小不良反应之间取得平衡。未来的研究应侧重于长期结果、不同制剂之间的比较有效性以及制定个性化治疗策略，以更好地管理不同患者群体的老花眼。

结语

老花眼是一种影响近视力的常见老年性疾病，影响着全球十多亿人。近年来随着我国人口老龄化加速，老花眼患病人数正呈逐年增长趋势。相关数据显示，2021年中国老花眼人口超3.9亿。药物治疗，尤其是像毛果芸香碱这样的缩瞳药，是治疗老花眼的传统方法中很有前途的替代方法。继续研究这些治疗方法，尤其是药物组合，可能会在未来为老花眼患者提供更有效、更方便的选择。

本文文献：

Zhang, X., Xiong, X., Zhang, H. et al. Pilocarpine in the Treatment of Presbyopia: Progress, Issues, and Future Prospects. Drugs Aging 41, 897–906 (2024). https://doi.org/10.1007/s40266-024-01155-4