干性 AMD 非侵入性疗法获FDA批准
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老年性黄斑变性 (AMD) 又名年龄相关性黄斑变性，是一种侵及视网膜黄斑区域的进行性发展的神经退行性疾病，主要涉及视网膜色素上皮细胞和视网膜的退行性病变。
AMD分为两类：渗出性（湿性）和非渗出性（干性）AMD。干性 AMD（dAMD ） 影响 90% 的 AMD 患者，其特征是视网膜色素上皮 (RPE) 下细胞外物质的积累。地图样萎缩 (GA) 是由视网膜色素上皮细胞层萎缩引起的，导致因黄斑光感受器死亡而导致视力丧失。干性 AMD 是发达国家 55 岁以上人群中心视力丧失的主要原因。预计到 2040 年，全球 AMD 患病人数将达到 2.88 亿。在美国，估计有 1834 万人（11.64%）患有早期 AMD，149 万人（0.94%）患有晚期 AMD（脉络膜新生血管 (CNV)/新生血管性 AMD (nAMD) 和/或 GA）。dAMD 是一种涉及遗传和环境因素的多因素疾病，四种细胞途径驱动干性 AMD 的病理：脂质代谢、炎症、氧化应激和补体。有许多治疗 dAMD 的治疗方法正在临床试验中。这些治疗方法大致可分为补体通路抑制剂、视觉周期调节剂、减少毒性副产物、抗氧化疗法、神经保护剂、激光疗法、手术选择、基因疗法、干细胞疗法等。目前FDA 批准的唯一治疗干性 AMD 的药物是两种注射药物仅针对补体靶点。但由于担心玻璃体内注射的并发症和恢复视力的疗效不高，这两种药物的使用有局限性。其他多靶点新药正在临床研究阶段，例如Ocugen的OCU410 可解决上述四个通路。在给药方式上，也主要为玻璃体内注射，或为系统给药即口服疗法。在设备领域，2024 年 11 月，LumiThera 作为一家提供光生物调节（PBM）治疗眼部损伤和疾病的医疗设备公司，宣布 FDA 已批准 Valeda® 光传输系统上市，用于治疗干性AMD患者。因此，未解决的临床需求依然存在，制药界为此持续付出努力。眼药水滴注是眼科市场上最受欢迎的给药方式，但开发针对位于眼后节的视网膜的滴眼液配方仍然是一项重大挑战。韩国科学技术研究院KIST 天然产物药物开发中心的 Moon-Hyeong Seo 博士领导的研究团队开发了一种新型干性 AMD 治疗剂，可以通过滴眼液方式给药。KIST 成立于 1966 年，是韩国第一家政府资助的研究机构。KIST 目前致力于通过领先和创新的研究解决国家和社会挑战并确保增长引擎。KIST 天然产物药物开发中心于 9 月成立，专注于使命驱动型研究，旨在开发针对衰老相关疾病（包括癌症和眼科疾病）的全球药物。为突破注射疗法的局限性，KIST研究团队聚焦于炎症信号通路Toll样受体（TLR），该通路在AMD发病机制中发挥着关键作用。通过从数万种结构与天然TLR信号蛋白相似的蛋白质中提取肽序列，建立了超过19万种肽类药物候选物库。利用先进的技术快速筛选特异性结合TLR信号蛋白的肽，成功鉴定出多种能够抑制这些蛋白质相互作用的候选肽。
该研究成果以封底内页的形式发表在国际期刊「Advanced Science」（IF:14.3，JCR 分类前 6.5%）「1」。接下来，研究人员计划与韩国及全球制药公司开展合作研究，推进这种创新型干性 AMD 疗法的全球临床试验。图示针对 TLR 信号蛋白的大规模肽库的构建和筛选，随后在细胞和动物模型中进行功效验证。图源韩国科学技术研究院。研究人员通过将这些肽基滴眼液滴入诱发干性 AMD 的小鼠体内，验证了这些肽的治疗效果。治疗组小鼠的视网膜细胞得到保护，视网膜变性显著减少，与正常小鼠相当。这表明基于肽的滴眼液可以有效取代现有的干性 AMD 注射疗法。这种新型治疗剂以滴眼液形式给药，为患者提供了更方便的治疗和依从性，同时减少了与重复侵入性治疗相关的并发症和成本。此外，该疗法的非侵入性和安全性提供了一种新的治疗选择，可提高疗效和患者满意度。这一创新有望彻底改变 AMD 和其他相关眼科疾病的治疗可及性。特别一提的是，除了上述韩国的研究团队，国内也有科研人员正在尝试开发滴眼液疗法，来自苏州大学药学院的研究团队在今年5月发表了最新研究，开发了一种两性离子接枝壳聚糖 (CS-ZW)递送载体，然后将其与包括阿达木单抗 (ADA) 或过氧化氢酶 (CAT) 在内的蛋白质治疗剂自组装，尝试通过局部滴眼液治疗dAMD「2」。由于 CS-ZW 可以穿过粘液层并打开上皮细胞之间的紧密连接，其递送的治疗性蛋白可以穿过眼部屏障到达眼底的患病部位。CS-ZW/ADA 滴眼液递送 ADA 与眼底的 TNF-α 结合，在小鼠 dAMD 模型中取得了与玻璃体内注射 ADA 相似的治疗效果。此外，CS-ZW/ADA 滴眼剂型与 CS-ZW/CAT 滴眼剂型相结合，进一步提高了治疗效果，后者可以清除病灶内的活性氧 (ROS)，进一步辅助 dAMD 治疗。本研究提供的治疗方案在减少眼内注射相关的副作用和提高患者依从性方面显示出潜在优势。![]()
此外，疾病的诊断与治疗实则是一个系统性的管理过程。深入探究发病机制能够有力推动有潜力的治疗方案研发，进而有效延缓疾病的进展。近年来，多模态成像技术取得了诸多新进展，这为干性年龄相关性黄斑变性（dAMD）的表型分类带来了极大的改善。准确的表型分类对于筛选适宜接受治疗的患者以及判定其预后情况而言，有着至关重要的意义。dAMD 的分类体系最初是建立在彩色眼底照相（CFP）基础之上的，而随着技术发展，眼底自发荧光（FAF）和光学相干断层扫描（OCT）逐渐成为了 dAMD 分类及管理工作中的关键工具。除此之外，近红外光谱技术（NIR）、荧光素血管造影（FA）、吲哚菁绿血管造影（ICGA）以及光学相干断层扫描血管造影（OCTA）等成像方式，也作为补充和确认手段融入其中。由此可见，多模态成像在 dAMD 的诊断与管理环节举足轻重，它不仅能够对患者的表型进行细致分类，还能为制定治疗计划以及确定预后提供有力的帮助。
总之，dAMD作为一种给众多患者视力健康带来严重威胁的疾病，其治疗与诊断正处于不断发展与探索的关键阶段。从药物研发层面来看，尽管当前存在如注射药物使用局限等诸多挑战，但全球科研人员从未停止探索的脚步，且多模态成像技术的日益精进为 dAMD 的精准分类、患者筛选以及预后判断提供了强有力的支撑，进一步完善了整个疾病管理链条，无论是韩国科研团队聚焦炎症信号通路开发出有望取代注射疗法的滴眼液，还是国内苏州大学团队尝试的新型递送载体自组装滴眼液疗法，都让我们看到了治疗方式革新的曙光。
文献地址：
1.Lim Y, Kang TK, Kim MI, Kim D, Kim JY, Jung SH, Park K, Lee WB, Seo MH. Massively Parallel Screening of Toll/Interleukin-1 Receptor (TIR)-Derived Peptides Reveals Multiple Toll-Like Receptors (TLRs)-Targeting Immunomodulatory Peptides. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 31:e2406018. doi: 10.1002/advs.202406018. Epub ahead of print. PMID: 39482884.
2.Jiang Y, Fu X, Shao M, Chang W, Zhang H, Liu Z. Eyedrop delivery of therapeutic proteins with zwitterionic polymers to treat dry age-related macular degeneration. Biomaterials. 2024 Mar;305:122429. doi: 10.1016/j.biomaterials.2023.122429. Epub 2023 Dec 22. PMID: 38150770.
