前言
2024年10月23日，来自哈佛医学院与澳大利亚昆士兰大学医学院等研究团队在「Nat Commun.」（自然通讯）发表题为「Uncovering genetic loci and biological pathways associated with age-related cataracts through GWAS meta-analysis」即「通过 GWAS 荟萃分析揭示与年龄相关性白内障相关的基因位点和生物途径」的研究论文。通过超过 940000 名参与者的全基因组关联研究 (GWAS) 荟萃分析，该研究揭示了导致老年性白内障发展的重要遗传和生物学途径，研究结果有望重塑我们对白内障病因的理解，并为创新的预防和治疗策略打开大门。
白内障是一种常见的眼部疾病，其特征是晶状体混浊，导致视力丧失和失明。它是全球 50 岁以上成年人失明的主要原因。它们对 60 岁以上的成年人影响尤为严重，在某些地区（如撒哈拉以南非洲）的患病率高达 40%。白内障的患病率随着年龄的增长而增加。年龄相关性白内障，也称为老年性白内障，是最常见的类型，占所有白内障的 90%。
全基因组关联研究 (GWAS) 已发现多个与患白内障风险较高相关的基因位点。FOXE3和PAX6等基因此前已被证明与小鼠和人类的白内障有关。除了这些遗传风险因素外，几种环境和生活方式风险因素也与白内障的发展有关，包括紫外线照射和糖尿病史。一些研究表明，糖尿病等全身性疾病可能会增加患白内障的风险，并导致白内障发病年龄更年轻。然而，这些因素在多大程度上导致白内障的发展，以及白内障的遗传倾向是否与早年的生活方式因素有关，仍不清楚。
发现与白内障相关的新型遗传变异可能对预防白内障和视力障碍、了解疾病病因以及确定导致疾病发展的可改变的生活方式因素具有重要的医学意义。药物-基因相互作用可以进一步阐明受特定药物靶标影响的蛋白质编码基因之间的关系，揭示白内障发展的潜在因素，并加深我们对药物如何与这些基因相互作用的理解。此外，更深入地了解潜在的遗传结构可以提供一种筛查白内障高风险个体的方法，使用多基因风险评分 (PRS) 等方法。这一见解还可以揭示白内障的遗传风险与可能增加老年患白内障可能性的潜在因素之间的关系。
在本研究中，研究团队使用来自多种族的 121725 例白内障病例和 821856 例对照的数据，开展了迄今为止规模最大的白内障全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析。研究团队采用基因富集技术来识别与白内障相关的基因和生物学通路，并通过外周血表达数量性状位点 (eQTL) 进一步测试白内障相关位点与基因表达之间的关联，并探讨药物-基因相互作用。此外，研究团队使用孟德尔随机化 (MR) 框架研究了 1 型糖尿病与白内障之间的潜在因果关系，以进一步了解糖尿病与白内障之间的关系。先前的研究已经建立了 2 型糖尿病与白内障之间的因果关系。此外，估计了多基因风险评分（PRS ）以评估年轻人和老年人中白内障风险与紫外线辐射（UVR）相关病变之间的关联。
该研究的主要发现：
拓展遗传图谱。研究团队确定了 101 个与白内障相关的位点以及 134 个相关基因。值得注意的是，其中 57 个位点此前从未被发现与该病症有关联。这些发现使已知的与白内障相关位点的数量翻倍，标志着遗传学研究向前迈出了重要的一大步。
生物学通路及基因功能。功能分析显示，新发现的基因在与周细胞分化以及脂质生物合成调控相关的通路中富集 —— 这些过程与白内障中所观察到的晶状体蛋白受损以及晶状体混浊情况相符。例如，脂质生物合成通路具有潜在的治疗意义，因为脂质失调是导致晶状体退变的已知因素之一。
药物 - 基因相互作用。该研究确定了涉及 8 种药物（包括西酞普兰和氢化可的松）的 4 种关键药物 - 基因相互作用（涉及基因分别为 GNL3、JAG1、METTL21A 和 CREB1）。这些发现提示了治疗干预的潜在途径，不过还需要进一步的研究来验证这些关联。
1 型糖尿病作为风险因素。通过孟德尔随机化分析，该研究确定了 1 型糖尿病与白内障之间存在因果联系，优势比为 1.01。这一发现强调了需要更好地管控糖尿病以降低白内障风险。
紫外线暴露的影响。紫外线相关损伤成为白内障的一个重要风险因素，在老年人中尤为明显。尽管多基因风险评分分析显示不同年龄组的结果不一，但紫外线暴露与白内障形成之间的关联仍是预防策略的重点关注内容。
代谢物与保护因素。在分析的 249 种代谢物中，β- 羟基丁酸脱颖而出，其对白内障具有潜在的保护作用，优势比为 0.41。这一发现为探索代谢干预开辟了一条新途径。
评语
这项新研究是同类研究中规模最大的一项，弥补了这一知识空白。通过整合来自不同种族的数据集和先进的分析工具，确保了研究结果具有很高的可靠性和普遍性。这项研究的综合方法揭示了白内障复杂的遗传结构，并提出了潜在的治疗通路。例如，影响脂质代谢的药物可以被重新利用或开发以应对白内障风险。此外，1 型糖尿病与白内障之间已建立的联系凸显了全身性健康在眼部护理中的重要性。这项研究使与白内障相关的已知基因位点数量增加了一倍，并揭示了新的生物学通路，标志着白内障研究领域的一个转折点。它的见解不仅加深了我们对白内障形成的理解，还为创新干预铺平了道路。
这些研究发现具有开创性，但也提出了一些新问题。例如，环境因素和遗传因素在人的一生中是如何相互作用从而影响白内障风险的？如何将已确定的药物 - 基因相互作用转化为有效的治疗方法？解决这些问题将需要进一步开展，包括进一步临床试验和纵向研究等在内的更多研究。
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