在2024年血液系统肿瘤临床研究中，急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤等领域取得重大突破。《NEJM医学前沿》特邀北京大学人民医院黄晓军院士和赵翔宇教授详细解读多项关键临床试验结果，为血液系统肿瘤的精准治疗提供最新视角与实践参考。
《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。我们连续第7年推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。
†北京大学人民医院；‡北京大学血液病研究所；§国家血液系统疾病临床医学研究中心
*通讯作者
近年来，随着AML分子发病机制的逐步阐明和多种靶向药物的问世，AML治疗策略迎来新突破，进一步明确靶向药的应用时机及完善联合用药方案成为了新的研究热点。同时，针对MCL1、LSD1和menin等新靶点的靶向药不断涌现。维奈克拉作为首个上市的BCL2抑制剂，其与化疗药物联用的可行性与协同作用在近期研究中取得了重要进展。一项2期临床试验评估了维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗AML患者在初次微小残留病（MRD）转阳或低比例原始细胞（5%~15%）复发情况下的有效性。结果显示，在26例MRD转阳的患者中，46%的患者达到了MRD阴性缓解；而在22例复发患者中，73%达到了完全缓解（CR）、完全缓解伴部分血细胞恢复（CRh）或完全缓解伴不完全血细胞恢复（CRi）。此外，MRD转阳及复发患者的2年总生存（OS）率分别达到67%和53%[1]。FLT3是AML常见的基因异常之一，而复发/难治性（R/R）AML患者携带FLT3突变的比例更高。二代FLT3抑制剂吉瑞替尼自2018年获批治疗R/R AML以来，不断在联合用药及不同治疗阶段取得突破。2024年的两项临床试验为吉瑞替尼用于移植后患者及联合化疗用于初始治疗提供了新的临床证据。一项3期随机对照试验评估了异基因造血干细胞移植后使用吉瑞替尼对复发的影响。在356例移植后患者中，吉瑞替尼组和安慰剂组的2年无复发生存（RFS）率分别为77.2%和69.9%（HR，0.89；95% CI，0.554~1.293），差异没有统计学显著性。但在移植前后获得MRD的患者中（n=180），吉瑞替尼可显著延长RFS（HR，0.515；95% CI，0.316~0.838）[2]。基于前期报道的维奈克拉与吉瑞替尼及阿扎胞苷的协同作用，一项1/2期试验探索了三药联合的临床疗效。该项研究共纳入52例（30例初治，22例R/R AML）患者，结果显示，初治和R/R AML患者中的CR/Cri率可分别达到96%和27%；中位随访19.3个月，初治患者的中位RFS和OS均未达到，18个月RFS和OS率分别达到71%和72%，证明了两种靶向药联合化疗药物治疗AML的可行性以及很有前景的生存获益[3]。除了已获批的小分子靶向药，多种针对新靶点的药物进入1/2期临床试验。针对KMT2A重排和NPM1突变的menin抑制剂ziftomenib的1期临床试验纳入83例携带KMT2A或NPM1突变的R/R AML患者。在600 mg剂量下，25%（9/36）的患者达到CR/Cri，其中7例（35%）携带NPM1突变的患者达到CR[4]。一项2a期临床试验评估了LSD1抑制剂iadademstat联合阿扎胞苷在不耐受常规化疗的新诊断AML患者中的疗效。在27例患者中，客观缓解率（ORR）达83%，52%的患者获得了CR/Cri，中位OS达到11个月[5]。在小分子靶向药之外，抗体药物偶联物也取得了突破。一项多中心1/2期临床试验评估了靶向CD123的抗体药物偶联物IMGN632单药治疗的安全性和有效性。该研究纳入91例R/R AML患者，结果发现，多个剂量的IMGN632均呈现出单药活性和良好的安全性，其中29例患者接受2期推荐剂量治疗，总应答率为21%，CR率为17%[6]。IMGN632与其他药物（如维奈克拉和阿扎胞苷）联合应用有望进一步提高临床获益。
目前，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗三大类药物，结合自体造血干细胞移植（ASCT），显著延长了MM患者的生存期。在此基础上，以CD38单抗为代表的免疫治疗在MM治疗中占据了越来越重要的地位。同时，以CAR T和双特异性T细胞衔接器（BiTE）为代表的T细胞疗法为MM患者带来新的治疗选择。然而，对治疗药物产生耐药性仍是临床治疗中面临的一大挑战。达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗（isatuximab）分别是首个和第二个获得美国食品药品管理局（FDA）批准的CD38单抗，其中达雷妥尤单抗已经被批准用于新诊断的无移植条件MM患者。2024年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的两项3期临床试验为达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗在新的联合用药方案和人群中的应用提供了临床证据。针对达雷妥尤单抗的研究证明，在硼替佐米、来那度胺和地塞米松诱导治疗方案（VRd）中加用皮下达雷妥尤单抗（D-VRd）可显著改善新诊断、符合移植条件的MM患者的无进展生存期（PFS）。该研究共纳入709例初治符合移植条件的MM患者，并1:1随机分配至VRd组和D-VRd组。结果显示，D-VRd组的48个月PFS 率（84.3% vs.
67.7%；P<0.001），CR率（87.9% vs. 70.1%；P<0.001）及MRD阴性缓解率（75.2% vs. 47.5%；P<0.001）均显著高于VRd组[7]。伊沙妥昔单抗在无移植条件MM患者诱导治疗中的应用同样获得了3期临床试验的证实。该研究纳入446例新诊断、无移植条件的MM患者，入组患者按照3:2随机分组，分别接受VRd和伊沙妥昔单抗联合VRd治疗。结果显示，伊沙妥昔单抗联合VRd治疗组的60个月PFS（63.2% vs.
45.2%；P<0.001）、CR率（74.7% vs. 64.1%；P = 0.01）和 MRD阴性缓解率（55.5% vs. 40.9%；P=0.003）均优于VRd组[8]。belantamab mafodotin是一款靶向BCMA的抗体药物偶联物，通过多重作用机制消除骨髓瘤细胞。2024年，NEJM发表了两项3期试验结果，为belantamab mafodotin联合方案在R/R MM中的应用提供了临床证据。DREAMM-7研究纳入494例R/R MM患者，并按照1:1随机分组，分别接受belantamab mafodotin、硼替佐米和地塞米松（BVd）和达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DVd）治疗。中位随访28.2个月时，BVd组和DVd组的中位PFS分别为36.6个月和13.4个月（P<0.001）；而18个月OS率分别为84%和73%，未达到统计学差异[9]。DREAMM-8研究纳入302例来那度胺暴露的R/R MM患者，分别接受belantamab mafodotin、泊马度胺、地塞米松（BPd）与硼替佐米、泊马度胺、地塞米松（PVd）治疗。中位随访21.8个月时，BPd组和PVd组患者的估计12个月PFS率分别为71%和51%（P<0.001）[10]。两项研究均报道belantamab
mafodotin联合方案导致了更多视力模糊、眼干等眼部不良反应，尽管多数可通过调整belantamab
mafodotin剂量控制，但DREAMM-8研究中有9%的患者因眼部事件停止belantamab mafodotin联合治疗。BCMA-CD3双特异性抗体在R/R MM患者中的应用取得了显著进展，目前已有2款此类双特异性抗体获批上市。近日，一款在研的BCMA-CD3双特异性抗体linvoseltamab展现出较已上市产品更高的缓解率。研究数据显示，linvoseltamab治疗组的ORR可达71%，其中50%的患者达到CR，中位缓解持续时间（DOR）为29.4个月[11]。此外，一项研究探索了特立妥单抗（teclistamab，一种新的BCMA-CD3双特异性抗体）在既往暴露于BCMA靶向治疗（BiTE/CAR T）患者中的价值。研究结果显示，在40例既往接受至少一种BCMA靶向治疗的R/R
MM患者中，特立妥单抗治疗后的ORR为52.5%，CR达30%，中位DOR为14.8个月[12]。CAR T治疗在MM中取得了显著疗效，而双特异性CAR T细胞治疗有望通过减少耐药发生进一步提高疗效。2024年，多项靶向BCMA和CD19的双靶点CAR T进入1/2期临床试验。一项研究在50例R/R MM中评估了BCMA/CD19双靶点CAR T的安全性和有效性。结果显示，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率分别为8%和4%；ORR高达92%，中位PFS 和OS均为19.7个月[13]。另一款BCMA/CD19双靶点CAR T（GC012F）在19例高危新诊断MM患者中表现出极高的疗效，MRD阴性CR率达100%，且未观察到≥3级CRS和任何级别ICANS。该研究结果为将CAR T治疗前移提供了支持[14]。此外，一款靶向BCMA/GPRC5D的双靶点CAR T在21例R/R MM患者中取得了86%的ORR和62%的CR率。在最优剂量回输的12例患者中，ORR率和CR率分别达到92%和75%[15]。
ALL患者面临高复发率和预后不佳的困境。近年来，CAR T治疗和双特异性抗体在ALL治疗领域不断取得新进展，同时，针对费城染色体阳性（Ph+）ALL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不断更新迭代，为患者带来了更多的治疗希望。CAR T治疗作为桥接异基因造血干细胞移植（HSCT）前诱导缓解的治疗，具有深度消除肿瘤细胞的潜力。对于T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），一项发表在NEJM的病例系列首次报道了序贯CD7 CAR T和无药物清髓造血干细胞移植的“all in one”策略的可行性。该研究对10例CD7 CAR T治疗后形态学完全缓解伴4级全血细胞减少患者进行了无额外药物清髓的造血干细胞移植。结果显示，经CAR T治疗后1年OS为68%，DFS为54%。该干预方案的独特之处在于“一石四鸟”：CAR T细胞靶向清除肿瘤细胞；无需清髓性预处理化疗；无需免疫抑制剂预防移植物抗宿主病（GVHD）；CAR T长期存续与移植物抗白血病效应（GVL）共同发挥预防肿瘤复发作用。这一治疗方案为无法耐受常规造血干细胞移植方案的患者提供了新的治疗范式[16]。对于B细胞急性淋巴细胞白血病B-ALL，一款采用中亲和力CAR的CD19
CAR T细胞（obe-cel）在2024年获FDA批准上市。中亲和力CAR通过快速靶标结合解离设计避免了CAR T细胞过度激活，不仅可减轻毒性作用，而且通过降低T细胞耗竭提高了CAR T疗法的持久性。一项1b/2期多中心试验评估了obe-cel的疗效与安全性。该研究纳入了153例R/R ALL，在其主要队列2A（纳入2期临床试验的形态学复发患者）的94例患者中，总缓解率可达77%，CR率可达55%。在接受至少一次细胞输注的127例患者中，中位无事件生存（EFS）期为11.9个月（95% CI，95% CI，8.0~22.1），中位OS为15.6个月（95% CI，12.9~未达到），≥3级CRS和≥3级ICANS的发生率分别为2.4%和7.1%[17]。Ph+ ALL占成人ALL患者的20%~30%，传统化疗效果不佳。TKI的出现开启了Ph+ ALL分子靶向治疗的新时代。第三代TKI增强了对酪氨酸激酶的抑制作用，不仅克服了基因突变带来的耐药，还可降低化疗强度并有望缩短治疗时限。帕纳替尼（ponatinib）是第三代TKI，可有效抑制包括T315I在内的突变及非突变型BCR-ABL蛋白。一项3期临床试验在新诊断的Ph+ ALL患者中比较了帕纳替尼和伊马替尼的有效性。该研究纳入245例新诊断的Ph+ ALL患者，按2:1随机分配接受低剂量化疗联合帕纳替尼（每天30 mg）或联合伊马替尼（每天600 mg）的诱导方案。结果表明，帕纳替尼组MRD阴性完全缓解率显著高于伊马替尼组（34.4% vs.16.7%；P=0.002）。在中位随访20个月时，帕纳替尼组的EFS数据尚不成熟；但事后分析发现，帕纳替尼组PFS显著高于伊马替尼组（20.0个月 vs. 7.9个月；HR，0.58；95% CI，0.41~0.83）[18]。基于该项研究结果，帕纳替尼获批用于新诊断的Ph+ ALL一线治疗。贝林妥欧单抗同时靶向CD3和CD19，激活内源性T细胞，从而杀伤肿瘤细胞。该药的良好安全性和疗效使其治疗线不断前移。2024年发表在NEJM的一项3期临床试验报道了贝林妥欧单抗在预防MRD阴性B-ALL复发方面的临床证据。在该试验纳入的488例患者中，224例通过诱导治疗取得了MRD阴性缓解；在巩固治疗阶段，MRD阴性患者按照1:1随机分配，分别接受贝林妥欧单抗联合化疗和单纯化疗。结果显示，与单纯化疗组相比，贝林妥欧单抗组在3年OS（85% vs. 68%；P=0.002）和RFS（80% vs.
64%；95% CI，0.32~0.87）具有优势，特别是在<55岁患者中获益更明显[19]。
HL的传统治疗以化疗和放疗为主，但近年来抗体类药物的涌现不断推动一线治疗方案的更新。CD30和PD-1是抗体类药物的两个重要靶点，其中靶向CD30的抗体药物偶联物维布妥昔单抗及PD-1抑制剂纳武利尤单抗分别在HL治疗中取得显著成效。一项3期临床试验在晚期HL患者中评估了包含维布妥昔单抗在内的新组合治疗方案BrECADD（维布妥昔单抗+依托泊苷+环磷酰胺+阿霉素+达卡巴嗪+地塞米松），研究者期望该治疗方案能够提高晚期HL患者的风险-获益比。研究结果显示，与传统BEACOPP（博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴肼+泼尼松）方案相比，BrECADD方案不仅显著降低了治疗相关发病率（42% vs. 59%；P<0.0001），还改善了48个月PFS（94.3% vs. 90.9%；P=0.035），兼顾了疗效与生活质量[20]。另外一项3期临床试验在994例新诊断的晚期HL患者中比较了维布妥昔单抗联合化疗（BV+AVD [阿霉素、长春新碱和达卡巴嗪]）和纳武利尤单抗联合化疗（N+AVD）的疗效。结果发现，N+AVD患者的2年PFS率为92%（95% CI，89~94），显著高于BV+AVD组患者的2年PFS率83%（95% CI，79~86）（HR，0.45；95% CI，0.30~0.65），将HL进展风险减半。不仅如此，与BV+AVD相比，N+AVD组的免疫相关不良反应发生率更低[21]。此外，一项1期临床试验评估了自体HSCT后CD30 CAR T作为高风险CD30+淋巴瘤巩固治疗的可行性。该研究纳入了21例患者（其中13例为HL）。在CAR T细胞输注后中位随访48.2个月，接受治疗患者（n=18）的中位PFS为33.2个月，其中HL瘤患者（n=11）的中位PFS尚未达到，2年OS为100%[22]。近年来，多种双特异性抗体类药物、靶向药和CAR
T治疗等为R/R DLBCL提供了更多治疗选择，尤其是联合治疗方案及无化疗方案不断取得新突破。一项1/2期临床试验基于靶向药物在DLBCL治疗中的协同作用，评估了维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺这一五药联合无化疗方案（ViPOR）。该方案通过伊布替尼、泼尼松和来那度胺联合抑制BCR依赖的NF-кB通路，同时利用维奈克拉抑制BCL2通路，以多重信号通路的抑制实现靶向治疗的协同效应。在48例可评估患者中，该方案的ORR为54%，CR率为38%，2年PFS率为34%，且和既往单药治疗数据相比未观察到额外的不良反应[23]。此外，一项2期试验探索了阿替利珠单抗、维奈克拉和奥妥珠单抗三药联合的无化疗方案治疗DLBCL伴Richter转化（DLBCL-RT）的疗效及安全性。在28例初治DLBCL-RT患者中，该三药联合方案的ORR达67.9%。这一无化疗方案有望成为DLBCL-RT患者的一线治疗选择[24]。目前，部分CD19 CAR T治疗已经获批用于DLBCL的二线治疗，而针对其他靶点的CAR T疗法也不断涌现。一项1期临床试验纳入CD19 CAR T治疗后复发的DLBCL患者，评估了靶向CD22的CAR
T疗法的安全性和疗效。该试验共纳入41例患者，结果显示ORR达53%，CR率为53%，2年OS为52%。该研究证实了CD22作为DLBCL CAR T治疗靶点的有效性，并在CD19 CAR T治疗后疾病进展的患者中展现出持久活性[25]。
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作者介绍
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黄晓军，中国工程院院士，主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院血液病研究所所长、血液科主任。国家血液系统疾病临床医学研究中心主任。兼任亚太血液联盟常委会主任、第九届中华医学会血液学分会主委等。任《中华血液学杂志》总编辑、British Journal of Haematology副主编，Journal of Hematology and Oncology副主编，Chinese Medical Journal副主编等。创建成熟完善的单倍型移植技术，在国际上开创了白血病治疗新模式。主持“国家重点研发计划”等多项国家级课题。以通讯或第一作者发表SCI 论文300余篇。移植领域相关成果被美国、英国等28项国际指南或共识引用。获国家科技进步二等奖2项、何梁何利科学技术与进步奖、谈家桢生命科学临床医学奖等。![]()
赵翔宇，北京大学人民医院副院长、二级教授、研究员、博士生导师。科技部国家重大专项首席、北京高校卓越青年科学家。北京市科技新星、北京市青拔等。中国研究型医院学会第二届细胞研究与治疗专业委员主任委员、北京医学会血液学分会副主任委员、中华医学会第十一届血液学分会青年委员会副主任委员、中国医药教育协会第一届白血病分会副主任委员。中华血液学杂志编委、中华科研管理杂志编委等。主持科技部国家重大专项1项、国家自然科学基金7项等。以第一／通讯作者在Science Bulletin、CMI、CID、JHO、 Leukemia、 Cell reports等期刊发表SCI文章50余篇，已授权发明专利7项。
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