不同年龄下fPSA/tPSA比值筛查前列腺癌的最佳切点值探讨及验证

前列腺癌是全球男性第2常见的恶性肿瘤（仅次于肺癌），2020年全球前列腺癌新发141万例，死亡37万例。2020年，前列腺癌在中国男性恶性肿瘤发病中排名第6位，且近年来其发病率呈明显上升的趋势。由于前列腺癌症状比较隐蔽，诊断时患者大多已处于晚期或并发多处转移，因此早期发现并诊断前列腺癌对于改善前列腺癌患者的预后和减少死亡尤为重要。为了减轻前列腺癌疾病负担，早在几十年前西方国家就已经将前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）作为前列腺癌的主要筛查方法之一。目前已有大型随机对照试验证实PSA筛查能显著降低前列腺癌死亡。如欧洲前列腺癌筛查随机研究显示，PSA筛查可显著降低50～74岁男性20%的前列腺癌死亡率；PROBASE研究表明，PSA筛查可抑制前列腺癌向转移性疾病进展，且45岁男性中侵袭性前列腺癌的检出率非常低。但是，也有研究显示，PSA筛查并不能降低前列腺癌的死亡率，如英国前列腺癌PSA检测的整群随机试验和美国前列腺、肺、结肠和卵巢癌筛查试验（the prostate，lung，colorectal and ovarian cancer screening trial，PLCO）。造成上述研究结果不一致的原因可能有很多，其中包括PSA筛查前列腺癌的特异度较低，即PSA异常升高也见于其他良性前列腺疾病，从而造成假阳性。同时前列腺癌相比肝癌、肺癌、结直肠癌等其他常见恶性肿瘤进展速度相对较慢，容易造成过度诊断和过度治疗。因此，如何提高PSA筛查效果，成为前列腺癌筛查领域的关键问题之一。

为了改善PSA的筛查效果，不少研究对PSA衍生物的筛查效果进行了探讨，比如游离前列腺特异性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）和fPSA/总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）比值。PSA进入血液中大部分与蛋白结合，少部分呈游离状态称为fPSA。研究表明，fPSA/tPSA可以改善PSA对前列腺癌的筛查效果，减少不必要的活检。尤其是在PSA浓度在2～20 ng/ml范围内时，单项的tPSA不能明确鉴别前列腺癌和良性前列腺增生，因为两者有交叉；而fPSA/tPSA比值在前列腺癌患者中明显偏低，在良性前列腺增生患者中显著增高，因此，在tPSA基础上，通过fPSA/tPSA比值可达到鉴别前列腺癌或良性前列腺增生的目的。因此联合2个指标，可进一步改善对前列腺癌的筛查效果。同时，许多研究提出针对不同年龄的男性采用相同的PSA切点值筛查前列腺癌，很可能是影响PSA筛查效果的重要原因之一。已有研究显示，PSA与年龄存在明显的相关性，随着年龄的增加，PSA水平也随之升高，同时已有研究对年龄特异性PSA筛查切点值也进行了探讨。然而这些研究多来源于前列腺癌高发的欧美人群，由于种族差异，上述研究结果很可能并不适用于中国人群。

我国开展的以人群为基础的PSA筛查较少，在我国长春市进行的前列腺癌筛查是我国开展的第1个前列腺癌筛查研究，该研究显示，PSA筛查可以提高早期癌的检出率，并且随着年龄的增长，前列腺癌的发病率也逐渐升高。在兰州和扬州地区进行的PSA筛查也发现了类似结果，然而对于年龄特异性的PSA切点值尚缺乏探讨。此外，中国人群中很少有研究探讨fPSA/tPSA比值筛查前列腺癌的准确性，更少有研究探讨不同年龄下该指标筛查前列腺癌的最佳切点值和准确性。因此，本研究的主要目的是探讨在中国男性一般风险人群中，分别采用tPSA和fPSA/tPSA比值筛查前列腺癌的效果，以及探讨总人群及不同年龄别亚组人群中，tPSA和fPSA/tPSA筛查前列腺癌的最佳切点值，以改善前列腺癌的筛查效果，并为我国前列腺癌筛查实践提供证据支持。

资料与方法

1. 人群来源：本研究主要人群来源于天津市常见恶性肿瘤联合筛查试验（Chinese colorectal，breast，lung，liver，and stomach cancer screening trial，C-BLAST）研究。C-BLAST研究是一项基于开放队列的整群干预试验研究。2017—2022年期间，C-BLAST研究从天津市7个区县52个社区（或行政村）中共招募了超过15.3万名40～74岁既往未患任何恶性肿瘤的健康居民。所有参与者以社区为单位，按照近似7∶1∶2的比例，整群分配到常规管理组、传统筛查组和联合筛查组，以评价联合筛查相比常规管理和传统筛查能否提高直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和肝癌的联合筛查效果。C-BLAST研究的部分研究设计见文献。

由于C-BLAST研究没有在筛查人群中直接采用tPSA和fPSA标志物筛查前列腺癌，因此，C-BLAST人群的tPSA和fPSA均由天津市健康大数据平台（详见结局定义）匹配获取。同时由于C-BLAST发现的前列腺癌患者数相对较少，本研究在C-BLAST研究随访发现前列腺癌患者的基础上，同时选取天津市常见恶性肿瘤病例队列（Tianjin common cancer case cohort，TJ4C）研究中符合纳入排除标准（详见入选标准）的新发前列腺癌患者及相应tPSA和fPSA检测结果作为补充。TJ4C研究同样是一项开放性队列研究，自2007年起招募所有在天津医科大学肿瘤医院接受诊治、不限年龄、愿意采集血样、既往未被诊断任何恶性肿瘤的新发恶性肿瘤患者，以探讨我国常见恶性肿瘤的预后影响因素及新型的预后标志物。TJ4C部分研究设计和结果详见文献。

本研究的独立外部验证人群采用PLCO恶性肿瘤筛查试验研究人群。PLCO研究是一项针对前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查的随机对照试验。1993—2001年间，PLCO研究从美国10个恶性肿瘤筛查中心共计招募了76 678名55～74岁的男性。参与者在每个筛查中心，按照年龄以近似1∶1的比例被随机分配到常规管理组或前列腺癌筛查组。为保证与本研究人群有更好的可比性，并更好地验证本研究的结果，选取在PLCO研究中接受了血清PSA（即tPSA）筛查并在参与筛查后2年内有明确随访结局的男性中进行外部验证。

2. 入排标准：纳入标准：（1）≥40岁的男性；（2）2017年之后同时检测了tPSA和fPSA（PLCO研究中仅检测tPSA）；若同1个人检测了多次标志物（主要来源于少数首次PSA筛查阳性的男性），鉴于短时间PSA复查结果与首次PSA检查结果并无明显差异，同时为避免PSA复查与首次PSA检测的实验室条件不同对结果造成的潜在系统偏倚，最终仅保留PSA首次检测记录进行分析；（3）基线未被诊断为任何恶性肿瘤。排除标准：（1）随访自报患癌，且无任何其他临床、肿瘤登记或死因登记证据证实其前列腺癌诊断（如果死因登记提示前列腺癌，将通过天津市健康大数据平台匹配查询患者的既往临床诊断、影像检查和其他实验室检查结果予以佐证；如果有相对明确的佐证信息，纳入最终分析，并将相应检查或诊断日期定义为前列腺癌诊断日期。反之，没有任何佐证信息的患者仅定义为可疑的前列腺癌患者，不纳入分析）；（2）纳入研究之前诊断的前列腺癌患者；（3）标志物检测时间在前列腺癌诊断之后的患者；（4）前列腺癌之外所有自入选后新发其他部位恶性肿瘤的患者，以排除其他恶性肿瘤诊断对PSA的潜在影响；（5）排除前列腺癌诊断日期（主要来源于单纯死因登记提示的前列腺癌患者）、tPSA和fPSA检测日期缺失（日期填写不规范）或基线年龄缺失（身份证号无效）的患者。

CBLAST队列中进行了PSA检测并匹配到结局的男性共有13 005名。排除前列腺癌以外的其他恶性肿瘤患者、患癌部位不清、随访自报癌诊断日期或年龄信息缺失患者，剩余7 917名男性。进一步按照纳排标准将2017年之前诊断的前列腺癌、PSA检测在诊断之后的患者、fPSA结果缺失以及年龄＜40岁的男性排除，最终有5 180名男性纳入分析（图1）。

3. 结局定义：本研究从2017年开始随访，截止到2022年12月31日，共有13 005名患者获得了随访相关数据。结局定义为筛查、临床或随访证实的新发前列腺癌患者。除筛查或临床诊断的前列腺癌，随访发现的前列腺癌主要为C-BLAST或TJ4C队列基线未患癌人群，经天津市肿瘤登记系统、天津医科大学肿瘤医院信息系统及天津市电子病案信息系统匹配的前列腺癌患者。其中天津市电子病案信息系统为整合天津市70余家二级及三级医院信息系统构建的天津市健康大数据平台，该平台涵盖了相应医院的住院诊断、门诊诊断、检验信息、检查信息和体检信息等详细的健康数据信息，并进行实时更新，同时采用统一的标准化流程对所有医院的上述信息进行统一化处理。因此，除病理明确诊断的前列腺癌之外，本研究定义的结局同时包括出院诊断为前列腺癌或出院国际疾病分类编码第10版中C61的患者。如果有多次恶性肿瘤诊断信息，仅纳入首次前列腺癌的诊断信息。

4. 统计学方法：所有分析均使用R 4.1.2和SPSS 24.0进行统计分析。采用Log rank检验初步比较不同年龄、tPSA和fPSA/tPSA亚组2年内新发前列腺癌是否有显著差异。采用时间依赖的受试者工作特征（time-dependent receiver operating characteristic，tdROC）曲线分析评价总人群和不同年龄亚组人群中tPSA和fPSA/tPSA筛查2年内新发前列腺癌的准确性，并采用tdROC曲线下面积（area under curve，tdAUC）评价tPSA和fPSA/tPSA的总体筛查准确性。tdROC曲线的最佳切点值作为相应指标的筛查切点值，同时分别计算总人群和不同年龄亚组人群相应筛查切点值下的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。tdROC由软件包“riskRegression”（2023.03.22 版）绘制。根据筛查切点值，将总人群和不同年龄亚组人群分为tPSA（或fPSA/tPSA）阳性和阴性人群，并进一步采用Cox回归分析评估阳性人群相比阴性人群发生前列腺癌的相对风险，以风险比（hazard ratio，HR）和95% CI衡量相对风险的大小。使用2 000次Bootstrap重抽样方法对总人群和不同年龄亚组的tPSA和fPSA/tPSA筛查切点值进行内部验证，并计算切点值中位数的95% CI。基于PLCO人群，采用相同的切点值，独立外部验证tPSA筛查2年内新发前列腺癌的准确性。检验均为双侧检验，检验水准α=0.05。

结  果

1. 前列腺癌发病情况：5 180名参与者，中位随访1.48年后，共发现332例前列腺癌患者。根据年龄对人群进行分组后，结果显示，与＜60岁年龄组相比，60～＜70岁和≥70岁年龄组的发病风险明显升高，HR分别为2.83（95% CI：1.99～4.02）和5.44（95% CI：3.82～7.76）。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南2022》中tPSA和fPSA/tPSA的前列腺癌诊断参考值对人群进行分组，结果显示，与tPSA在≤4 ng/ml的人群比较，tPSA＞4 ng/ml人群的前列腺癌发病风险增加（HR=15.97，95% CI：11.65～21.89），与fPSA/tPSA＞0.16的人群比较，fPSA/tPSA≤0.16的人群前列腺癌发病风险增加（HR=5.79，95% CI：4.63～7.25），详见表1。

2. tPSA和fPSA/tPSA筛查2年内新发前列腺癌的总体准确性及筛查切点值：总人群中，tPSA筛查2年内新发前列腺癌的tdAUC为0.852，最佳切点值为5.08 ng/ml（图2A）。按年龄分层后，＜60岁、60～＜70岁和≥70岁年龄组男性tPSA筛查2年内新发前列腺癌的tdAUC分别为0.919、0.821和0.798，相应的最佳切点值分别为3.13、4.82和11.54 ng/ml（图2B～2D）。

总人群中，fPSA/tPSA筛查2年内新发前列腺癌的tdAUC为0.748，最佳切点值为0.173（图2E）。＜60岁、60～＜70岁和≥70岁年龄组男性中，fPSA/tPSA筛查2年内新发前列腺癌的tdAUC分别为0.823、0.706和0.741，相应的最佳切点值分别为0.153、0.135和0.130（图2F～2H）。

不论是总人群还是不同年龄别的亚组人群，Bootstrap重抽样内部验证分析得到的中位筛查切点值与上述主分析结果相似（表2）。

3. 基于tPSA及fPSA/tPSA切点值的不同亚组人群前列腺癌发病风险的差异：根据总人群及年龄别特异性的筛查切点值将人群分为tPSA阳性（大于相应切点值）及阴性（小于等于相应切点值）人群。总人群中，tPSA阳性者相比阴性者，前列腺癌发病风险增加（HR=16.61，95% CI：12.31～22.41），fPSA/tPSA阳性者发病风险也较阴性者明显升高（HR=5.84，95% CI：4.63～7.37），详见表3。

根据年龄特异性切点值，对＜60岁、60～＜70岁和≥70岁年龄组参与者进行重新分类，结果显示，各年龄组tPSA阳性者前列腺癌发病风险均较阴性者高，HR分别为51.03（95% CI：15.63～166.60）、12.73（95% CI：8.38～19.33）和9.03（95% CI：6.08～13.42）；各年龄组fPSA/tPSA阳性者相比阴性者的前列腺癌发病风险HR分别为17.26（95% CI：7.86～37.89）、5.82（95% CI：4.22～8.02）和4.70（95% CI：3.37～6.54），详见表3。

4. 基于tPSA及fPSA/tPSA切点值筛查2年内新发前列腺癌的准确性评价：总人群中，根据tPSA切点值（5.08 ng/ml）筛查2年内新发前列腺癌的灵敏度和特异度分别为84.6%和76.4%；相应fPSA/tPSA切点值（0.173）下的灵敏度和特异度分别为69.0%和73.9%（表4）。根据年龄分层后，＜60岁、60～＜70岁和≥70岁男性tPSA筛查2年内新发前列腺癌（切点值分别为3.13、4.82和11.54 ng/ml）的灵敏度分别为92.3%、82.0%和77.6%，特异度分别为84.7%、81.3%和75.4%；年龄别特异性fPSA/tPSA 筛查2年内前列腺癌（切点值分别为0.153、0.135和0.130）的灵敏度分别为74.4%、53.3%和55.9%，特异度分别为83.8%、83.7%和83.7%。

由于潜在的人群异质性影响，基于tPSA最佳筛查切点值在PLCO人群的灵敏度低于本研究，但与C-BLAST的分析结果相似，随着年龄的增加，tPSA筛查2年内新发前列腺癌的灵敏度有一定的下降趋势。尤其是70岁以上人群，tPSA筛查2年内新发前列腺癌的灵敏度有明显的下降（表4）。

5. tPSA阴性人群中基于fPSA/tPSA切点值补充筛查2年内新发前列腺癌的准确性评价：不论是基于tPSA临床诊断前列腺癌的切点值，还是基于本研究发现的总体人群筛查切点值，在tPSA筛查阴性的人群中，以tfPSA/tPSA切点值补充筛查2年内新发前列腺癌，均可以观察到tfPSA/tPSA能发现单纯tPSA筛查漏诊的前列腺癌（表5）。其中tPSA采用临床诊断切点值时，tfPSA/tPSA可以补充筛查总体35.6%的漏诊，基于本研究发现的tPSA筛查切点值，可以补充筛查总体35.3%的漏诊，同时，不同年龄段补充tfPSA/tPSA筛查，均能避免一定程度的前列腺癌漏诊。

讨  论

虽然PSA在国外已被广泛用于前列腺癌筛查，但由于前列腺癌在我国的发病率仍相对较低，目前尚没有基于大规模一般风险人群探索tPSA及fPSA/tPSA筛查前列腺癌效果的研究。本研究首次探索了不同年龄下tPSA及fPSA/tPSA筛查2年内新发前列腺癌的最佳切点值及在相应切点值下的筛查准确性。而且不论是年龄别特异性的筛查切点值，还是年龄别特异性的筛查准确性趋势，均在Boostrap内部验证及PLCO外部验证得到一定程度的证实。这将为我国今后更大规模的前列腺癌筛查实践提供证据支持。

不同于既往研究，本研究并没有采用目前PSA临床诊断前列腺癌的常用标准（＞4 ng/ml）作为判断tPSA筛查前列腺癌阳性的标准，而是采用tPSA预测2年内新发前列腺癌的tdROC的最佳切点值来确定总人群及年龄别特异性的筛查切点值。虽然总体的灵敏度有所下降（86.4%下降至84.6%），但人群tPSA的总体阳性率下降幅度更大（31.4%下降至27.5%），从而可以在一定程度上减少目前PSA筛查前列腺癌最为关注的假阳性及过度诊断问题。同时在＜60岁的人群中，tPSA筛查2年内新发前列腺癌的灵敏度确有一定程度的提升，进一步提示非常有必要探索年龄别特异性的tPSA筛查切点值。

本研究最为重要的发现是，随着年龄的增加，tPSA筛查2年内新发前列腺癌的切点值呈现明显的上升趋势，这与既往研究的结果类似。国外相关的研究中，50～59岁、60～69岁和70～79岁男性推荐的tPSA筛查切点值分别为3.5、4.5和6.5 ng/ml；多种族人群研究结果显示，55～59岁、60～64岁、65～79岁、70～74岁和75～79岁男性推荐的tPSA切点值分别为3.19、4.01、4.90、5.99和7.61 ng/ml。与上述研究略有不同的是，本研究70岁及以上男性组tPSA的切点值相对偏高，而且在Bootstrap重抽样内部验证中仍能看到类似的高切点值，这很可能与随着年龄增长的良性前列腺疾病明显上升有关，这从本研究观察到的高于年龄别特异性tPSA切点值人群发生前列腺癌的HR值逐渐下降的趋势可以得到初步证实。这也进一步提示，随着年龄的增加，tPSA筛查前列腺癌的特异度逐渐下降。此外，由于欧美人群早在20世纪90年代就已经开展大规模的前列腺癌筛查，因此，基于欧美人群的PSA筛查多为基于新发前列腺癌的筛查，PSA的上升幅度相对有限。虽然本研究也是基于2年内新发前列腺癌的筛查，但由于天津市以及我国绝大部分地区目前尚未开展大规模人群为基础的前列腺癌筛查，因此，基于本研究观察到的PSA筛查切点值尚不能排除人群潜在已经患前列腺癌患者的影响。未来仍需要多轮的PSA筛查来进一步探讨PSA的年龄别特异性筛查切点值。

根据既往研究的提示，fPSA/tPSA预期筛查前列腺癌的总体准确性AUC会优于tPSA。但在本研究中并未观察到类似的趋势。这同样可能与我国之前尚未开展大规模前列腺癌筛查、本研究70岁以上人数相对较大，或者其他潜在的人群异质性有关。同时＜60岁、60～＜70岁和≥70岁年龄组fPSA/tPSA的切点值呈现明显的下降趋势，体现了fPSA/tPSA切点值与年龄明确相关。这与既往研究研究观察的随着年龄增加，fPSA/tPSA推荐筛查切点值逐渐升高的趋势并不完全相同，这很可能是由于既往研究在人群选取及研究目的与本研究不同造成的。多数既往研究选取的tPSA有升高或明显升高的人群（tPSA水平在4～10 ng/ml或10.1～20.0 ng/ml且做过前列腺活检的患者），检测fPSA/tPSA的目的是在tPSA升高的人群中进一步鉴别诊断良恶性，而并非在一般风险人群中评价fPSA/tPSA独立筛查前列腺癌的效果及相应切点值。但与前述tPSA筛查结果类似，基于年龄别特异性切点值得到的fPSA/tPSA筛查2年内前列腺癌的灵敏度随着年龄的增加均有一致的下降趋势。而在＜60岁人群中，不论是tPSA，还是fPSA/tPSA，筛查2年内新发前列腺癌的灵敏度和特异度均相对优于其他年龄亚组。这很可能提示60岁及以下年龄段的人群是单纯基于tPSA或fPSA/tPSA筛查前列腺癌的潜在最佳目标人群。对于60岁以上的人群，为了减小伴随年龄增长良性前列腺疾病增加所带来的假阳性率，建议补充其他的影像学检查来辅助良恶性诊断。此外，由于我国既往未开展过大规模前列腺癌筛查，人群中存在相对较多的前列腺癌现患患者；而欧美人群早在20世纪90年代就已经规律开展大规模人群的PSA筛查，人群中现患病例数相对较少。所以，基于我国人群确定的切点值在PLCO人群筛查前列腺癌的灵敏度相对较低。

本研存在局限性：（1）虽然年龄是前列腺癌发病目前最主要的影响因素，但缺少良性前列腺疾病史、体质指数、家族史、吸烟饮酒等多种基线信息，无法进行多因素调整分析，从而不可能避免会对研究结果造成一定的影响。此外，遗传因素也是前列腺癌发病的重要影响因素，研究表明，前列腺癌的遗传率接近57%，不同遗传风险的人群发病风险也不尽相同，但是由于本研究缺乏遗传相关的信息，尚无法对人群遗传风险进行探讨，因此这同样会对本研究的结果造成一定影响。（2）虽然Bootstrap重抽样内部和PLCO人群外部验证均取得了与主研究相类似的结果和趋势，但考虑到人群异质性的影响，本研究仍需要后续基于更大规模的中国人群研究进行验证。（3）由于本研究人群并没有直接在筛查人群中检测tPSA及fPSA来筛查前列腺癌，而主要是通过天津市健康大数据平台匹配得到筛查人群的tPSA和fPSA检测值，相应检测结果主要来自健康体检人群，从而不可避免存在志愿者偏倚的影响。

此外，还有一些其他途径也可以改善前列腺癌的筛查效果，如将 PSA和超声相结合使用体积调整后的PSA来确定前列腺癌高危人群，采用MRI靶向活检、前列腺健康指数以及多基因风险评分等方法均有可能提高PSA异常者中临床显著前列腺癌的识别。因此，如果条件允许的情况下，应该结合其他检查来进一步减少假阳性率和潜在的过度诊断。

综上所述，本研究首次在一般风险中国男性人群中探讨了不同年龄组tPSA和fPSA/tPSA筛查2年内新发前列腺癌的筛查切点值。基于年龄别特异性的tPSA和fPSA/tPSA切点值筛查前列腺癌，预期将显著减少目前采用单一诊断切点值筛查前列腺癌的假阳性率，从而减少不必要的活检，尤其是高年龄组的男性。相比60岁以上的男性，＜60岁的男性采用年龄别特异性切点值筛查前列腺癌，预期可能带来更大的筛查收益。

参考文献略。

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本文编辑 | 殷宝侠

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