供稿：张志强，武汉大学
校稿：顾淑怡，武汉大学
推送：顾淑怡，武汉大学
今天给大家分享的文献发表在Environmental Science & Technology上，标题为Fetal Origin of Abnormal Glucose Tolerance in Adult Offspring Induced by Maternal Bisphenol A Analogs Exposure，通讯作者是山西大学环境与资源学院的岳慧峰副教授。
研究指出，双酚A（BPA）类似物已存在于环境和食物链，并在人体中富集。暴露于BPA及其类似物与人体的葡萄糖代谢密切相关,并且葡萄糖耐量的丧失可能是由于生命早期生长发育不良造成的。BPA类似物可以通过人胎盘灌注模型或人母体−胎儿−胎盘单位通过胎盘屏障，使得滋养层细胞中葡萄糖转运体的表达上调，瘦素基因的表达下调，导致胎盘功能障碍和可能的妊娠并发症。
因此，作者在妊娠小鼠怀有胚胎第0.5天（E0.5）时，将妊娠小鼠分为对照组、溴酚蓝（BPB）组和双酚AF（BPAF）组，而后测量胎盘、母体血液和胎儿中的葡萄糖水平以及胎盘中的葡萄糖转运能力，来研究胚胎时期母体暴露于BPA类似物导致成年后葡萄糖耐量异常的机制。
作者首先评估胎儿在成年后的葡萄糖内稳态（图1A）。与对照组相比，BPB组和BPAF组的成年雌性子代的空腹血糖（FBG）水平较低（图1B）；两组暴露组的雄性小鼠的空腹胰岛素水平都较低（图1E）。在90 min和120 min腹腔注射葡萄糖后，BPAF组的雌性后代血糖水平较低，在120 min时，BPB组的雄性后代血糖水平较高（图1B，C）。此外，稳态模型评估（HOMA）指数显示雄性后代的稳态模型评估-胰岛素抵抗（HOMA-IR）降低（图1F）。因此，在围产期暴露于BPA、BPS和BPAF的胎儿在成年期表现出葡萄糖和胰岛素稳态紊乱。
图1 母体BPA类似物暴露对成年后代葡萄糖耐量和胰岛素稳态的影响。
作者又继续分析BPA类似物对胎儿发育指数的影响。BPAF组与对照组在E18.5时胎儿重量和冠臀比分别增加了11.4%和5.3%（图2D，E）。在E13.5时，BPAF组和BPB组的胎儿体重与胎盘重量比值、胎盘重量和胎盘厚度显著增加。
图2 母体BPA类似物暴露对胎儿发育指数的影响。
然后作者又关注了母体到胎儿的血糖状态（图3A−D）。BPB组和BPAF组的胎儿葡萄糖含量分别为对照组的1.72倍和2.10倍（图3F）。作者发现，BPB和BPAF暴露导致葡萄糖转运效率（由胎儿/母体的葡萄糖比值表示）显著增加（图3G）。各组胎儿的相对2-脱氧-2-[18F]-葡萄糖[18F]FDG水平均显著高于相应的胎盘，且配对[18F]FDG水平的胎儿/胎盘比例因BPB和BPAF暴露而升高（图3H−M），证实母体葡萄糖运输到胎儿身体而不是胎盘。
图3 母体BPA类似物暴露对母胎葡萄糖转运的影响。
作者进一步评价胎盘发育−相关基因的表达，发现BPB组和BPAF组的细胞增殖−相关基因CyclinD3和Pcna在E13.5和E18.5处显著过表达。在E18.5处BPA类似物−暴露组发育基因Ascl2的表达比对照组下降了26%-57%，而BPAF组的Gcm1在E13.5时增加，但在E18.5时下降（图4D）。
然后，作者评估了葡萄糖转运体在胎盘中的表达（图4E）。结果表明，在E18.5时，BPAF组使Glut1的表达显著增加到对照组的2.54倍，而在E13.5和E18.5时时，Glut3的表达分别降低到对照组的0.46倍和0.39倍。图4D所示，在E13.5时，BPAF组的Vegf和Vegfr2分别是对照组的4.29倍和3.24倍。在E18.5时，BPB组的Vegf的表达和BPAF组的Vegfr2的表达也有显著变化。此外，在E18.5时，BPB组中Pecam的表达量降低。在此，BPAF组中Glut1的胎盘过表达在胎盘葡萄糖转运中起主导作用，这可能有助于胎儿葡萄糖含量的增加和胎盘葡萄糖转运的增强。妊娠期的一些并发症，包括巨大儿，可能与妊娠期间的胎盘葡萄糖转运有关。
图4 母体BPA类似物暴露对胎盘结构和功能发育的影响。
作者最后使用体外模型研究了母亲暴露于BPB和BPAF对葡萄糖通过胎盘屏障转运的影响。结果显示（图5A），在添加葡萄糖90 min后BPAF组的葡萄糖转运速率是对照组的1.78倍。另外120 min后，BPB组的葡萄糖转运率是对照组的1.72倍。此外，BPB和BPAF抑制了模型的渗透性系数（图5B），这可以归因于促进细胞增殖和转运体的增加。
图5 基于体外模型的母体BPA及其类似物暴露对葡萄糖通过胎盘屏障转运的影响。
综上所述，本研究发现暴露于BPAF增加了胎盘中的葡萄糖转运能力，这可以通过胎盘中Glut1的过表达得到证实。母亲暴露于BPB和BPAF会导致胎盘葡萄糖运输的增加，使胎儿在生长和发育的关键时期处于一个长时间的高血糖环境中，刺激胎儿的生长。胎儿血糖升高不断刺激胎儿胰腺分泌大量的胰岛素，一旦从母亲的高血糖环境，新生儿发展严重的低血糖症状，葡萄糖稳态出现紊乱，持续几个小时到几天，其中一些症状持续到成年。
文章编号：434
原文链接：
https://doi.org/10.1021/acs.est.3c09238
原文引用：
Yuchai Tian, Huizhen Zhu, Xiaoyun Wu, Pengchong Xu, Xiaotong Ji, Guohua Qin, Nan Sang, Huifeng Yue*,. Fetal Origin of Abnormal Glucose Tolerance in Adult Offspring Induced by Maternal Bisphenol A Analogs Exposure. Environ. Sci Technol., 2024, 58,10910-10919.
