供稿：张志强，武汉大学
校稿：史路菲，武汉大学
推送：史路菲，武汉大学
今天给大家分享的文献发表在Nature Communications上，标题为DNA methylation signature of chronic low-grade inflammation and its role in cardio-respiratory diseases，帝国理工学院公共卫生学院的Matthias Wielscher教授和Marjo-Riitta Järvelin教授是本文的共同通讯作者。
C反应蛋白（CRP）被视为慢性低度炎症的替代指标，而慢性低度炎症在多种疾病中起关键作用。血清CRP水平升高与肥胖和吸烟等风险因素密切相关。DNA甲基化可能是暴露于风险因素的结果，其影响基因表达模式以至于导致疾病的发生。因此，研究与慢性低度炎症相关的DNA甲基化可能揭示将风险因素与疾病联系起来的生物学途径。在本研究中，作者进行了多种族的表观基因组关联研究（EWAS），识别与CRP水平相关的DNA甲基化位点，并进一步理解这些位点如何与疾病风险因素和疾病发展相关联。
首先，作者对22774个样本进行多种族meta分析，发现在Bonferroni阈值下共有1765个甲基化位点与血清CRP水平显著相关（图1A），并且这些位点在统计学上具有可靠性（图1B）。进一步，作者又评估这些位点在不同种族中的显著性，以识别是否存在种族特异性的DNA甲基化位点，结果表明与CRP相关的甲基化位点在不同种族群体中具有一定程度的一致性（图1C）。
图1 多种族meta分析的结果
接着，作者评估了这些位点之间的相关结构，发现在物理位置上彼此靠近的CpG位点有着更强的相关性（图2A）。通过其对相关性数据在染色体上的距离间隔的整理，作者发现，随着CpG位点之间距离的增加，Pearson系数下降，在大于5 kb的距离时，Pearson系数保持相对稳定（图2B）。因此，作者在任何给定的5 kbDNA区域内只选择一个与CRP关联最显著的位点，使得原始的1765个CpG位点减少到1511个。鉴于观察到的一致性DNA甲基化模式（图2A），作者致力于从1511个独立CpG位点中识别出具有相似甲基化模式的聚类。作者使用基于密度的聚类算法提出了两个相关聚类（图2C）。接下来，作者研究每个聚类中的CpG位点与基因组特征的相同部分，发现这两个聚类在广泛的基因组特征上分布相似。
图2 与CRP相关的CpG甲基化的相关性结构
随后，作者又评估CRP与甲基化位点关联结果的稳健性，发现调整BMI前后两者的关联方向没有改变（图3A）。为了更好地理解CRP、CpG甲基化以及BMI和吸烟之间的复杂关系，作者进行了中介分析，发现其中两个模型指向CRP作为中介变量，可能介导BMI或吸烟对CpG甲基化的影响（图3B）。作者进一步进行三角分析来探讨两者的因果关系，结果表明CpG甲基化的变化并不是导致CRP水平变化的主要原因，而CRP水平的变化可能导致CpG甲基化状态的改变（图3C-D）。
图3 CpG特征的驱动力
接下来，作者进行了过度代表性分析，发现这些位点在基因体内、增强子区域内和CpG岛富集，但在转录起始位点附近、异染色质和EZH2结合位点较少（图1和4A）。此外，作者将与基因表达显著相关的CpG位点用于基因集合富集分析，显示这些CpG位点与代谢和免疫系统过程有关（图4B）。作者继续探索发现这些位点与BMI、吸烟和癌症特异性中已发表基因列表有显著重叠（图4C）。
图4 过度代表性分析
最后，作者创建了一个基于DNA甲基化水平的beta加权风险评分，发现风险评分与心脏代谢特征之间存在强相关性（图5A）；在乳腺癌患者中，风险评分与肺功能（FEV1、FVC）以及COPD和接受化疗也有很强的相关性（图5B）。为了更实际地评估DNA甲基化对疾病风险的影响，作者计算了DNA甲基化风险评分变化1%导致的一些疾病相对风险的变化。这些结果表明，即使是相对较小的DNA甲基化风险评分的变化也可能对个体的疾病风险产生显著影响。
图5 CRP相关DNA甲基化特征与临床相关表型的关联
综上所述，作者在一项大规模的多种族分析中确定了一组与慢性炎症相关的稳健的CpG位点。作者的分析表明，DNA甲基化特征在很大程度上是慢性炎症的结果，这可以追溯到许多潜在的驱动因素，如吸烟和BMI。所提出的DNA甲基化特征可以用于理解任何现有或新的全表观基因组关联研究中低级别炎症的影响。作者的研究表明，低度炎症对心脏病、高血压、T2D和COPD的影响有相当一部分是通过DNA甲基化传递的，这意味着当改变BMI和吸烟等潜在因素时，这些影响可能是可逆的。
文章编号：456
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29792-6
原文引用：
Matthias Wielscher*, Pooja R. Mandaviya, Brigitte Kuehnel, Roby Joehanes, Rima Mustafa, Oliver Robinson, Yan Zhang, Barbara Bodinier, Esther Walton, Pashupati P.Mishra, Pascal Schlosser, Rory Wilson, Pei-Chien Tsai, Saranya Palaniswamy, Riccardo E. Marioni, Giovanni Fiorito, Giovanni Cugliari, Ville Karhunen, Mohsen Ghanbari, Bruce M. Psaty, Marie Loh, Joshua C. Bis, Benjamin Lehne1, Nona Sotoodehnia, Ian J. Deary, Marc Chadeau-Hyam, Jennifer A. Brody, Alexia Cardona, Elizabeth Selvin, Alicia K. Smith, Andrew H. Miller, Mylin A. Torres, Eirini Marouli, Xin Gào, Joyce B. J. van Meurs, Johanna GrafSchindler, Wolfgang Rathmann, Wolfgang Koenig, Annette Peters, Wolfgang Weninger, Matthias Farlik, Tao Zhang, Wei Chen, Yujing Xia, Alexander Teumer, Matthias Nauck, Hans J. Grabe46, Macus Doerr, Terho Lehtimäki, Weihua Guan, Lili Milani, Toshiko Tanaka, Krista Fisher, Lindsay L. Waite, Silva Kasela, Paolo Vineis, Niek Verweij, Pim van der Harst, Licia Iacoviello, Carlotta Sacerdote, Salvatore Panico, Vittorio Krogh, Rosario Tumino, Evangelia Tzala1, Giuseppe Matullo, Mikko A. Hurme, Olli T. Raitakari, Elena Colicino, Andrea A. Baccarelli, Mika Kähönen, Karl-Heinz Herzig, Shengxu Li, BIOS consortium, Karen N. Conneely, Jaspal S. Kooner, Anna Köttgen, Bastiaan T. Heijmans, Panos Deloukas, Caroline Relton, Ken K. Ong, Jordana T. Bell, Eric Boerwinkle, Paul Elliott, Hermann Brenner, Marian Beekman, Daniel Levy, Melanie Waldenberger, John C. Chambers, Abbas Dehghan & Marjo-Riitta Järvelin*. DNA methylation signature of chronic low-grade inflammation and its role in cardio-respiratory diseases. Nat. Commun. 2022 May 3;13(1):2408.
