供稿：冯甜，武汉大学
校稿：郝莹，武汉大学
推送：郝莹，武汉大学
今天给大家分享的文献发表在Journal of Hazardous Materials上，标题为Polystyrene nanoplastics induce cardiotoxicity by upregulating HIPK2 and activating the P53 and TGF-β1/Smad3 pathways，通讯作者是南方医科大学的王起教授和谢晓利教授。
纳米塑料（NPs）污染已成为全球环境问题，引发了许多健康问题。然而，NPs暴露的心脏毒性及其潜在机制研究不足。为了解决这个问题，作者全面评估了聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）在健康和病理状态下的心脏毒性。小鼠口服暴露于四种不同浓度（0 mg/天、0.1 mg/天、0.5 mg/天和 2.5 mg/天）的100 nm PS-NPs 6 周，以评估其在健康状态下的心脏毒性。考虑到有潜在健康问题的人更容易受到污染的影响，作者进一步研究了PS-NPs对异丙肾上腺素诱导的病理状态的心脏毒性作用。结果表明，PS-NPs能够诱导健康小鼠心肌细胞凋亡、心脏纤维化和心肌功能障碍，并加剧病理状态下的心脏重塑。RNA测序表明，PS-NPs显著上调了心脏中的同源域相互作用蛋白激酶2（HIPK2），并且激活了P53和TGF-β信号通路。HIPK2抑制剂降低P53磷酸化并抑制TGF-β1/Smad3通路的激活，从而降低了PS-NPs诱导的心脏毒性。
1 PS-NPs对健康小鼠的心脏毒性具有剂量依赖性
为了评估环境相关浓度PS-NPs的心脏毒性作用，健康小鼠连续口服低（L-NPs）、中（M-NPs）或高（H-NPs）剂量的PS-NPs六周（图1A）。经胸超声心动图检测结果显示，四组小鼠心率无明显差异（图1B），但H-NPs组小鼠的射血分数（EF）和缩短分数（FS）低于对照组（Con），提示出现心肌收缩功能障碍（图1C）。血清生化分析显示，M-NPs组和H-NPs组用于诊断心肌损伤的生物标志物cTnT、CK-MB、AST、α-HBDH均显著升高（图1D）。H&E染色结果显示M-NPs促进炎症细胞浸润，而H-NPs促进伴随的间质纤维化（图1E）。PS-NPs不会引起心脏肥大，四组之间的心脏重量/体重比率和心脏重量/胫骨长度没有差异（图1F）。Masson染色和RT-qPCR证明，与Con相比，H-NPs诱导胶原含量增加（图1G-H），相应纤维化相关基因的mRNA水平增加（图1K）。TUNEL染色和RT-qPCR证明M-NPs和H-NPs均导致心肌细胞凋亡增加（图1I-J）并上调促凋亡基因Bax，但抗凋亡基因Bcl-2的mRNA水平不变（图1L）。这些结果表明，PS-NPs在生理条件下以剂量依赖性方式导致小鼠心脏细胞凋亡、纤维化和收缩功能障碍。
图1 口服PS-NP以剂量依赖性方式诱发心脏毒性
2 不同剂量PS-NPs暴露后小鼠心脏转录组分析
图2 Con、L-NPs、M-NPs和H-NPs组的RNA测序
3 P53磷酸化增加和TGF-β1/Smad3通路激活介导PS-NPs诱导的心脏毒性
根据mRNA测序分析结果，作者通过免疫组化（IHC）和蛋白质印迹法（WB），分析验证了M-NPs和H-NPs组HIPK2的上调（图3A-B）。WB分析显示M-NPs和H-NPs在蛋白水平上增加了P53的磷酸化和剪切的Caspase3/Caspase3的比例，表明P53磷酸化增加介导PS-NPs诱导的心脏细胞凋亡（图3C）。与测序数据一致，WB分析结果显示H-NPs通过上调TGF-β1和Smad3的磷酸化，激活TGF-β1/Smad3通路并引起Col1a1蛋白水平升高，表明H-NPs介导了PS-NPs引起的心脏纤维化（图3D）。上述结果表明，PS-NPs可以通过增加P53的磷酸化和激活TGF-β1/Smad3通路来促进健康心脏的细胞凋亡和纤维化。
图3 PS-NPs上调HIPK2，促进P53磷酸化并激活TGF-β1/Smad3通路
4 HIPK2抑制剂可防止PS-NPs诱导的心脏毒性
图4 HIPK2抑制剂可防止H-NPs诱发的心脏毒性
文章编号：416
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2024.134823
原文引用：
Jian-Zheng Yang#, Kai-Kai Zhang#, Clare Hsu, Lin Miao, Li-Jian Chen, Jia-Li Liu, Jia-Hao Li, Xiu-Wen Li, Jia-Hao Zeng, Long Chen, Ji-Hui Li, Xiao-Li Xie*, Qi Wang*. Polystyrene nanoplastics induce cardiotoxicity by upregulating HIPK2 and activating the P53 and TGF-β1/Smad3 pathways. J. Hazard. Mater., 2024, 474: 134823.（#为共同第一作者）
