房颤是一种异质性很强的疾病，目前缺乏针对房颤的早期预测与干预手段。近日，首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授团队在Circulation: arrhythmia And Electrophysiology杂志在线发表了一篇题为“Plasma Proteomic Insights for Identification of Novel Predictors and Potential Drug Targets in Atrial Fibrillation: A Prospective Cohort Study and Mendelian Randomization Analysis”的文章，通过蛋白组学技术与孟德尔随机化分析相结合，深入探索了具有房颤预测效果和干预潜能的血浆蛋白。
本研究利用UK Biobank的血浆蛋白质组学数据，在纳入的38，784例无房颤病史且基线数据完整的受试者中对2923种循环蛋白进行了分析：
1）在发现队列与验证队列中分别采用Cox比例风险模型评估蛋白与新发房颤之间的关联；
2）对于发现队列与验证队列中均显著与新发房颤相关的蛋白，进一步使用孟德尔随机化方法分析这些蛋白与房颤之间的因果关系；
3）为探索这些蛋白潜在的临床应用价值，同时评估了上述蛋白的可成药性以及新发房颤预测效能。
图1. 研究设计
在队列分析阶段，该研究于发现队列中发现了172种与房颤密切相关的血浆蛋白；而在验证队列中，发现了54种蛋白与房颤密切相关。其中，存在21种蛋白，在两个队列中均与新发房颤存在显著相关性。
在孟德尔随机化分析阶段，该研究对上述蛋白与房颤之间的关联进行了因果探索。
结果提示存在两种血浆蛋白不仅在队列分析中与房颤显著相关，同时这两种蛋白在孟德尔随机化分析中也存在显著性，分别是IV型胶原蛋白α1链（COL4A1）以及受体酪氨酸蛋白激酶蛋白RET。
在队列研究中，COL4A1水平升高与36%（发现队列）与63%（验证队列）的房颤风险增加相关；而RET水平的升高与26%（发现队列）与30%（验证队列）的房颤风险降低相关。
在孟德尔随机化分析中，COL4A1与房颤的相关性OR为1.11（95% CI, 1.04-1.19）；RET与房颤的相关性OR为0.96（95% CI，0.94-0.98）。
图2. 队列研究与孟德尔随机化分析结果
（A）发现队列；（B）验证队列；（C）孟德尔随机化结果
考虑到COL4A1作为终末的结构蛋白，未进一步探索其成药性可能；而RET作为一种酪氨酸蛋白激酶，具有可成药性。
从预测标志物的角度考虑，COL4A1能够稳定增加已知的两种经验证房颤预测模型CHARGE-AF与HARMS2-AF的预测效果，但这种提高模型预测能力的作用并未在蛋白RET中观察到。
进一步，该研究在心房肌细胞上对RET蛋白进行了初步的功能学验证，结果提示抑制RET蛋白能够增加心房细胞内钙火花频率与钙释放事件，导致钙稳态的失衡。
图3. 抑制RET蛋白对心房肌细胞的影响
Con: 对照组；Sel：RET蛋白抑制剂
综上所述，该研究首次将队列的个体数据与孟德尔随机化分析方法相结合，揭示了COL4A1和RET与房颤之间的因果关联。其中，RET可能成为房颤预防的药物靶点，而COL4A1能够增强现有房颤预测模型的预测能力。另一点值得关注的是，RET作为诸多抗肿瘤药物的抑制靶点，在应用这类药物时需要关注潜在房颤风险。这些发现为房颤的早期干预和预防提供了新思路。
原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCEP.124.013037
