使用电离辐射治疗疾病的方法与一些最早的无创人体解剖学成像方法同时产生。在这个早期阶段，医生没有办法直接看到疾病在体内的位置和程度。也没有办法将新的放射治疗技术选择性地应用于病变组织，而在治疗中又不包括大量的正常健康组织。时间-剂量分割的偶然发现使得利用放射生物学反应的差异在病变组织中积累辐射引起的损伤而不会对正常组织造成致命损伤成为可能，即使在可视化和选择性靶向方面存在这些限制。因此，在其历史的大部分时间里，使用外部射束源的放射治疗朝着使用均匀剂量分布的宽场治疗的方向发展。均匀的剂量分布使得在各种体外实验中定量的正常组织和疾病组织的差异反应可以直接应用于临床剂量分割处方。直线加速器中均整器(flattening filters)的使用以及直线加速器质量保证中对均匀、对称、大野的调强是这一进化方向的标志。
Lars Leksell是一位富有创新精神的瑞典神经外科医生，他将这种传统的放射治疗方法与他所称的“放射外科”的概念进行了彻底的改变，他利用了当代微创神经外科的优势，引入了钴-60远程治疗，并改进了医学成像。Leksell发明了一种方法，在一次治疗中向病变组织提供消融辐射剂量，同时在很大程度上保留周围的健康组织，而不是在高度分割的治疗计划中对大范围的正常和病变组织进行均一剂量的治疗(Instead of treating broad areas of normal and diseased tissue to a uniform dose in a highly fractionated treatment schedule, Leksell invented methods to deliver an ablative radiation dose to diseased tissue, in a single treatment, while largely sparing the surrounding healthy tissue)。
本章将描述使放射外科思想成为可能的历史发展，放射外科满足其要求所需的物理和工程解决方案，以及最近和未来的发展，将使放射外科发展到包括成像技术的进一步进步和我们对潜在生物学的日益了解。
放射外科病史
放射疗法的发现和初步进展
如果一位中世纪的来访者穿越时空来到了1895年，他们很可能会发现当时的医学状况（尤其是神经外科）相当熟悉。几百年来，人类对神经解剖学、疾病的细菌理论、外科技术和消毒方法的理解基本保持不变。除了探查性手术外，很少有其他方法可以研究患者的内部解剖结构。发病率和死亡率非常高，任何外科手术后感染死亡都是常见的。然而，在1895年12月，Wilhelm C. Röntgen教授发现了他的“新型射线”，用他自己的手的第一张x射线照片证明了他的发现。医学状况即将经历一场革命。
医学是Röntgen发现的早期探索方向。1896年，美国神经外科医生哈维·库欣（Harvey Cushing）用一种放射设备找出了一颗子弹卡在病人颈椎中的位置。同年，在文献中至少有23例放射性皮炎被报道。也许第一次有目的地使用x射线治疗癌症也发生在1896年，当时芝加哥医学院的学生埃米尔·赫尔曼·格拉布（Emil Herman Grubbe）制造了一台x射线设备，并用它来治疗复发性乳腺癌。
同时，就在Röntgen发现6个月后，在350英里之外，巴黎大学的安托万·亨利·贝克勒尔（Antoine Henri Becquerel ）教授发现了天然放射性。1898年，他杰出的研究生玛丽· 斯克沃多夫斯卡· 居里（Marie Sklodowska Curie）（在她丈夫皮埃尔·居里[ Pierre Curie]的协助下）纯化了放射性元素钋和镭( polonium and radium)。居里夫妇利用新发现的元素镭进行治疗，并开始寻找可用于医疗实践的放射性元素。在接下来的5年里，Röntgen、贝克勒尔、居里夫妇都获得了诺贝尔物理学奖。
在医学上，电离辐射在诊断成像和治疗方面已经得到了很好的应用。在早期的辐射实验中，辐射伤害是很常见的。Grubbe有机会使用x射线进行治疗，部分原因是他经历过辐射灼伤（ radiation burns ），一位医生同事注意到这一点，并建议他们也可以治疗病变组织。托马斯·爱迪生（Thomas Edison）不幸的助手克拉伦斯·戴利（Clarence Dally）可能是第一个死于辐射诱发癌症的人（1904年），此前他对x射线进行了大量研究。1936年在汉堡建立了一座“各国x射线和镭烈士”纪念碑（图4.1）。最初它有169个名字，但到1959年有359个名字，包括玛丽·居里和她的女儿艾琳（ Irene）。
图4.1德国汉堡的x射线和镭纪念碑。
幸运的是，放射治疗的早期发展，在20世纪20年代和30年代由法国的Claudius Regaud进行的实验表明，如果剂量分散在几周的时间内，公羊可以通过暴露在电离辐射中来消毒，同时避免过度的皮肤损伤。因为当时在活体中观察疾病的方法非常有限，这一时间/剂量分割效应的发现是至关重要的。一个均匀的剂量可以输送到大量的组织，辐射对健康和患病组织的不同放射生物学效应将完成大部分工作。在外放射治疗的历史中，均匀剂量分布和分割剂量计划的重要性被认为是信条（ For much of the history of external-beam radiotherapy, the importance of a uniform dose distribution and fractionated dose schedules was considered as dogma.）。
神经外科学进展与立体定位术的发明
与x射线的发现和初步发展同时发生的是一些重要的进步，这些进步开始改变神经外科的实践。1905年，神经生理学家罗伯特·亨利·克拉克（Robert Henry Clarke）和神经外科医生兼发明家维克多·霍斯利爵士（Sir Victor Horsley）发明了第一个立体定向框架，这一进步与放射外科的未来直接相关。众所周知，霍斯利-克拉克框架可以固定在活体动物身上，并允许选择性电极刺激和消融小脑深部核团。
几乎与此同时，另一位神经外科医生沃尔特·丹迪（Walter Dandy）意识到，鼻窦炎中的软的瘤在x光片上很显眼，因为它们在空气的背景下呈现轮廓，而脑也可以做到[that soft tumors in the paranasal sinuses stood out in radiographs because they were silhouetted against a background of air and that more of the brain could ]，如果脑室中的液体可以用不同密度的介质类似地置换，那么更多的大脑可以用这种方法治疗。在用不同的材料做了几次实验之后，丹迪成功地利用室内空气，创造了脑室造影术，这是第一次尝试观察整个大脑的病变，随后是气脑造影术。
这一进步反过来又启发了欧内斯特·斯皮格尔和亨利·威吉斯（ Ernest Spiegel and Henry Wycis）将霍斯利-克拉克立体定向框架用于图像引导和立体脑切开术技术。然而，虽然这是一个开始，成像质量仍然相当差。这个问题推动了立体定向坐标系统和立体定向地图集的发展，例如Jean Talairach开发的分段线性地图集，它使用前后连合（AC-PC）线作为导航神经外科地图集和坐标系统的基础，可以按比例合理地估计给定患者大脑的内部解剖结构。
第二次世界大战和高能放射治疗的发展
早期的外放射治疗设备是初级低能x射线系统。在20世纪20年代和30年代，对基础物理的理解的进步和工程的改进使得创造出能够达到150-300 kVp加速势的高能设备成为可能。这些高穿透性的x射线使得使用分割治疗技术成功治疗深部肿瘤成为可能。基本的多野技术，如双野平行对穿技术和四野盒子技术，在这一时期开始出现[The beginnings of basic multiple feld techniques such as two-feld parallel-opposed techniques and four-feld box techniques appeared during this time]，这是一种早期的尝试，即使用交叉束来改善对仍然很差的肿瘤的剂量均匀性。
第二次世界大战结束后，核时代的黎明和用于研究的核反应堆的发展导致了副产品材料的产生，如钴-60，它的半衰期长达5.26年，光子的能量（1.17兆电子伏特和1.33兆电子伏特）比正压x射线高得多，而且比活度高。由医学物理学家哈罗德·约翰斯（Harold Johns）领导的一个团队将钴-60整合到一种治疗设备中，并将其称为远程治疗。钴-60的高比活度使得制造小尺寸的放射源成为可能，这反过来又使得具有尖锐几何半影的射束成为可能。钴60光子的高能量允许到达更深的损伤，并产生皮肤保护效应，因为在这种能量下从组织中释放的电子倾向于将能量沉积在深度而不是散射到表面。钴-60相对较长的半衰期使得其剂量率相对稳定[Cobalt-60 was incorporated into a therapy device by a team led by medical physicist Harold Johns and termed teletherapy. The high specifc activity of cobalt-60 made it possible to create radioactive sources of small size, and this in turn permitted beams with sharp geometric penumbras. The higher energy of cobalt-60 photons permitted even deeper lesions to be reached, and created a skin-sparing effect as the electrons freed in tissue at this energy tend to deposit energy at depth rather than scattering to the surface. The relatively long half-life of cobalt-60 made for relatively stable dose rates]。
第二次世界大战直接导致的第二个技术发展是射频设备的创造，如磁控管，速调管和波导，它们作为战争中使用的雷达系统发展的一部分而发展。这些装置反过来又导致了第一个直线加速器的发展，能够产生兆伏能量的x射线。欧内斯特·劳伦斯（Ernest Lawrence）对回旋加速器的相关开发使质子加速和带电粒子放射疗法的产生成为可能。
Lars Leksell和放射外科的发明
Lars Leksell是一位瑞典神经外科医生，他对开放式神经外科手术的发病率和死亡率感到沮丧，并对寻找微创技术感兴趣。Leksell进一步发展了Spiegel和Wycis的思想，创造了一个以圆弧为中心的立体定向框架，改进了图像引导神经外科手术（图4.2）。
图4.2瑞典神经外科医生Lars Leksell和他的立体定向框架。
但他发现，物理打开病人颅骨的要求不太令人满意。Leksell的创新之处在于将微创神经外科的发展与放射治疗的最新发展结合起来，创造了一种无需打开颅骨就能在大脑深处进行“手术”的方法。他将立体定向框架的定位能力、脑室造影和气脑造影的成像能力、Talairach的立体定向导航技术和x射线的治疗能力结合在一起，他将这种技术称为“立体定向放射外科”（SRS）。然而，作为一名神经外科医生，他从外科的角度来看待他的目标。他没有尝试在多次治疗中使用均匀的剂量来治疗大面积的组织，相反，他感兴趣的是在单次分割中使用高剂量的细胞毒性剂量来治疗组织的局部区域。与外科医生切除组织的方式类似，Leksell想要就地破坏组织。Leksell最初尝试用正电压x射线治疗两名三叉神经痛患者。虽然成功了，但Leksell认为高能光子和粒子可能更有效，所以在瑞典乌普萨拉他开始使用185兆电子伏特的回旋加速器进行治疗。然而，回旋加速器的距离和复杂性也有其自身的缺点。因此，Leksell和他的物理学合作者Borge Larsson一起创造了一个利用钴-60的装置，它的光子能量足够高，可以有效治疗深部脑损伤，但半衰期也足够长，可以在医疗机构中使用。Leksell和Larsson将交叉束的概念扩展到一个极端，意识到通过最大化光束的数量和方向（通过使用多个钴-60源）在一个点相交，他们可以集中吸收剂量在相交处，但导致剂量随着远离相交处的距离而极快地减少。这使他们能够以一种近似于他们之前使用的质子回旋加速器的光束特性的方式最大化剂量衰减。最初的设计最终被称为“伽玛刀”，它包含179个用椭圆准直器校准的钴-60源，以产生一个精确的焦斑（图4.3a, b）。
图4.3 (a) Elekta伽玛刀在原U型头盔中的会聚光束。(b) 1982年迁至加州大学洛杉矶分校医疗中心后，原来的Leksell Gamma Unit。
钴-60的使用是至关重要的，因为没有实际的方法可以用电驱动的x射线产生如此大量的射束。Leksell拥有由瑞典造船公司Mottola建造的第一个“Gamma unit(单元)”，并于1967年治疗了他的第一批功能性障碍患者。另外两个原型装置被制造出来，放射外科领域开始缓慢地向临床接受攀升。
Leksell和他的儿子们将他们的发明商业化，于1972年成立了Elekta Instrument， AB。Leksell伽玛单元的商业版本使用201钴-60源创建（后来称为U型），几年后又推出了另外两种设计（B型和C型），更容易用新源重新装填，（在C型的情况下）包括一个机器人定位系统（称为“自动摆位系统”）。完全自动化的Leksell伽玛刀®Perfexion™（型Elekta，斯德哥尔摩，瑞典）于2006年推出。
远程治疗和基于直线加速器的放射外科
伽玛刀的设计并不是减少靶体积外的有害辐射剂量和实现SRS治疗所需的陡峭剂量梯度的唯一方法。随着提供大剂量大分割剂量的想法逐渐获得支持，人们开始尝试采用远程治疗和直线加速器系统，以模仿伽玛刀所产生的SRS剂量分布。通过在设备的处理头安装三级准直器和安装立体定向框架的特殊适配器，可以创建具有尖锐半影的非常小的野并在立体定向坐标空间中定位。1982年，巴伦西亚大学的Juan Luis Barcia-Saloro首次在钴-60远程治疗设备上尝试了这种方法。同年，Osvaldo Betti和Victor Derechinsky改造了瓦里安直线加速器进行了类似的实验，并加入了一个摇椅机构，允许非共面弧的传递，以更好地近似伽马刀的多重光束。然而，也许基于直线加速器的SRS最著名的发展是在20世纪80年代中后期由哈佛医学院放射治疗联合中心（JCRT）创造的。JCRT的团队创建了一系列圆柱形的三级准直器（称为“立体定向锥”），可以安装在直线加速器的附件托盘上，以产生不同大小的窄光束（图4.4）。创建一个地板支架，可以精确地定位立体定向框架相对于直线等中心。质量保证方法（今天被称为温斯顿-卢茨测试）被开发出来，使用薄膜和钢球来验证直线龙门和准直器的旋转中心（图4.5a, b）。这些发展为直线SRS和SBRT（立体定向体放疗）的进一步发展奠定了基础。
图4.4在JCRT治疗的第一位SRS治疗的患者。
图4.5 (a) JCRT的Winston-Lutz测试设置（钢球轴承代表患者的特定目标）。(b)拍摄结果。
从缓慢采用到广泛接受
放射外科的临床接受度最初是相当有限的。在20世纪70年代和80年代，许多脑病变的放射治疗计划是基于侵袭性气脑造影，使用双翼x线片和x射线模拟器，这是一种安装在旋转龙门上的诊断x射线单元，其几何形状与治疗设备相似。广泛的辐射野用于靶解剖病变和正常组织。使用x射线模拟器设计和对齐处理场。在治疗装置上使用端口薄膜，在预处理和每周的基础上验证患者的体位。使用医学物理学家为该装置在不同野大小下创建的剂量比表进行剂量学计算。可视化病变组织的能力有限，这促使人们继续使用分级剂量计划治疗大面积区域的技术。
神经外科医生往往对SRS治疗的想法更感兴趣，因为他们有立体定向神经外科技术的经验，如苍白球毁损术和丘脑毁损术。他们对伽玛刀之类的设备的原理比较熟悉，伽玛刀的目的是在三维立体定向空间的特定点上放置一个辐射焦点。然而，即使对神经外科医生来说，成像能力的限制也限制了SRS治疗的采用，只有少数专业的学术医疗中心。新成像技术的融合和计算能力的进步使SRS成熟到我们今天所知道的领域。
20世纪70年代计算机断层扫描（CT）和20世纪80年代磁共振（MR）成像（MRI）的发明为临床医生提供了新的、全三维的内部解剖图像。核磁共振成像在让神经外科医生看到大脑内部解剖和肿瘤的精细细节方面特别有效。
放射治疗计划系统的开发是为了实现这种三维成像，并且借鉴了计算机图形学的进步使得更先进的剂量计算和剂量可视化成为可能。随着越来越多的目标在放射学上可见，该领域迅速扩大。随着这些技术的进步，将局部剂量注射到可见疾病的小区域变得更加实际，同时尽可能保留正常组织的剂量。成像和光束传输技术的最新进展进一步减少了SRS治疗的不确定性，增加了治疗的灵活性。
技术的改进
可重置的立体定向框架（Relocatable Stereotactic Frames）
SRS被设想为一种向一个小的焦点目标提供单次大剂量辐射的技术。然而，它可以被视为连续剂量分割策略的一个极端，而传统的2 Gy/分次计划超过30-40天则是另一个极端。
在某些临床情况下（较大的靶区，非常接近危及器官等），采用低分次而非单次剂量方案可能在剂量学和放射生物学上有优势。传统的立体定向框架在这些情况下变得不切实际，因为框架（及其侵袭性固定钉）必须在每次治疗中重新应用，或者患者必须在几个治疗天内与框架一起生活。
一个更实际的解决办法是一个可以重置的框架。已经开发了几种可置定位的框架策略，包括Gill-Thomas-Cosman框架、Boston Children’s框架、Laitinen Stereoadapter框架、Solstice™SRS固定化、Elekta eXtend系统和trUpoint ARCH™SRS/SRT固定化系统（CIVCO放疗公司，Coralville， IA， USA）（图4.6）。
图4.6 trUpoint ARCH™SRS/SRT固定系统。（由CIVCO放射治疗公司提供，Coralville， IA， USA）
图4.7随后对SRS框架采用的Radionics BRW CT引导活检系统。
需要注意的一个重要因素是，可重置的框架系统可能不会像更刚性的SRS框架那样固定（图4.7）。为了达到与固定帧相似的最小不确定性水平，需要某种分次内运动管理系统（见下文）。
机载成像集成(Integration ofOn-Board Imaging)
治疗传送技术中最重要的发展之一是将成像设备直接与治疗机集成，其形式包括传送门、正交x射线系统，以及最近的机载锥形束CT （CBCT）系统。特别是后两种技术继续对SRS产生重要影响，因为它们允许在三维空间中设置患者定位。CBCT系统创建了患者在治疗位置的三维图像，可以直接与用于治疗计划的模拟成像进行比较。该系统可以自动调整患者的位置，以消除任何差异，大大减少了设置的不确定性。由于CBCT具有已知的直线等中心校准，因此生成的图像部分消除了使用隐式SRS坐标系的立体定向帧的需要。CBCT成像使得使用面罩固定的SRS变得实用。正交x射线系统使用两个固定的x射线系统，即使在射束传输过程中也可以运行。有几种设备使用这种技术来监测患者的位置。
随着伽玛刀Icon™（2015年）型的发布，机载成像也进入了伽玛刀社区，其中包括一个校准到伽玛刀等中心的机载CBCT。该系统可用于基于掩模的SRS，也可用于基于头架的SRS治疗前的质量保证（QA）步骤（图4.8）。
图4.8 Leksell Gamma Knife Perfexion with Icon锥束CT系统。
多叶准直器与调强放疗（IMRT）
治疗传递技术的另一个重大发展是发明多叶准直仪（MLC）和调强放射治疗（IMRT）。MLC允许单个射束呈任意形状（在MLC的设计限制内）。最初，这导致了“适形”治疗，其中单个射束的形状与靶标的the beams-eye-view（BEV）相匹配。但随着逆计划优化算法的发明，治疗计划系统能够设计更复杂的方案，其中单个射束可能仅部分照射肿瘤，但几个射束的总和可以形成高度适形的剂量分布（图4.9）。在直线加速器SRS治疗平台上，MLCs和IMRT技术允许比使用圆形立体定向锥形创建更有效，更复杂的剂量分布。
适形拉弧和VMAT
最近计算能力和制造控制系统的改进扩展了IMRT概念，并将其与立体定向电弧的思想相结合，以创建适形电弧和体积调强电弧治疗（VMAT）。当直线龙门旋转时，适形弧线调节MLC，使射束形状在弧线过程中（通常分为5 - 10度段）与肿瘤的BEV紧密匹配（图4.10）。
图4.10 iPlan RT TPS中使用动态共形弧的SRS方案（BrainLab, Munich, Germany）。
图4.11 (a-f) VMAT治疗示意图。
体积调强电弧治疗（VMAT）同步MLCs、龙门运动和剂量率，以适形照射靶标（图4.11a-f）。在这两种情况下，目的都是将能量分散到大体积的组织中，将剂量分布的高剂量部分集中在预定目标内。该技术的最新迭代是单等中心，多靶标VMAT技术。这使用了MLC技术的最新进展，以在弧旋转期间创建离中心轴的射束“岛”。这样就可以同时处理多个靶标，而等中心通常位于所有待处理目标的质心处。
局限性
当然，立体定向放射外科并不是保罗·埃利希（Paul Ehrlich）在1900年提出的可以治愈任何颅内疾病而不造成任何伤害的“灵丹妙药”。临床医生在实践放射外科手术时，必须敏锐地意识到该技术的局限性，包括对治疗病灶总体积的限制、SRS禁忌证种类、确定反应与放射坏死的不确定性，以及需要额外的治疗来控制全身性疾病。
SRS属于局部疗法
也许SRS最重要的限制是它的定义是一种局部治疗。SRS可以治愈良性疾病，如脑膜瘤、血管畸形、功能障碍和有限数目的转移性疾病。然而，对于大多数转移性适应证，SRS的主要目标是局部肿瘤控制，局部控制率在90%左右时是相当有效的。尽管局部控制的可能性很高，但转移性疾病的患者往往会出现后续转移，必须采用一些联合治疗。
用消融、大分割剂量的辐射可以安全地治疗的脑组织的体积是有限的。哈佛质子治疗中心的Kjellberg发表了一篇论文，将永久性放射坏死的风险与肿瘤体积和处方剂量联系起来。遗憾的是，永久性辐射损伤的风险随着照射总体积的增加呈对数增长，这就要求谨慎的临床医生减少颅内大肿瘤的处方剂量。
匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的Kondziolka发表了一篇回顾性论文，驳斥了转移性肿瘤总数目是一个有效的危险因素的观点。相反，他提出，肿瘤负荷总体积是负面结果的一个更好的指标。随后的几项研究证实了这一点。
剂量/分割的证据水平
作为一个领域，各种SRS适应证的剂量是经验性的，至少有良好控制的1级证据。大多数关于SRS治疗的临床报告，特别是在历史上，都是单中心的回顾性经验，在不同机构中重复时获得认可。
未来的发展方向
放射外科手术所需的精确和精确地提供消融剂量辐射所需的大部分技术已经成熟，以至于射束传输本身的未来进展可能很小。然而，可用计算机能力的增强与人工智能技术的最新进展相结合，可能会对放射外科技术产生巨大影响，特别是在当前过程的大部分自动化方面。努力整合疾病可视化能力的改进，定制放射外科治疗以更好地匹配潜在疾病的生物学，并协助人体自身免疫系统识别正在进行的疾病斗争，可能会导致放射外科有效性的显着提高。同样，基于电离辐射的放射外科治疗的相同技术可以应用于新的、非电离的方法，以提供消融水平的能量，可能能够达到类似的结果，而没有电离辐射的缺点。
提高自动化和人工智能
随着计算能力和控制系统的不断提高，SRS治疗过程的自动化水平也将不断提高。摩尔定律（1965年）假设计算速度每18个月翻一番，这个预测到目前为止是非常准确的。这种令人难以置信的增强的计算速度（和内存）使得艰巨的计算几乎变得微不足道。
过去十年中最重要的技术发展之一可能是机器学习技术的兴起，如深度卷积神经网络、大型语言模型、生成式人工智能模型和对抗神经网络。这些技术利用了计算能力的大幅提高、训练数据的巨大存储以及图形处理单元（GPU）等并行处理技术的发展，将传统的机器学习解决方案扩展到数百万甚至数十亿个节点，这些节点在数十亿个数据样本上进行了训练。结果是他们在执行预测、分类和关联任务方面的能力令人震惊。这些模型正慢慢扩散到临床可用的软件工具中。它们可能以多种方式影响放射外科实践，包括自动病变检测、正常组织分割、自动治疗计划、自动反应表征、图像去噪、图像超分辨率，甚至可能用于预测肿瘤学，其中连续成像可用于预测肿瘤的未来形成。
新的交付技术
放射外科射束输送的进一步改进
随着治疗机的自动化程度越来越高，使用许多射束或弧线来创建治疗方案变得更加实用，这样可以更好地分散能量，从而产生急剧的剂量梯度。机载成像技术的进步使得这些急剧剂量梯度的焦点能够准确地对准目标。在本文发表时，一些相对较新的设备已经推向市场，包括Zap - x（美国加利福尼亚州圣卡洛斯市的Zap外科公司），Elekta Esprit（瑞典斯德哥尔摩的Elekta仪器公司）和Akesis Galaxy（美国加利福尼亚州康科德市的Akesis公司）。也许这一发展的逻辑终点是提出的4-Pi几何治疗，它使用带有全自动龙门准直器的众多射束和治疗床来治疗患者。
直线加速器集成
最近影响放射外科领域的一个比较突出的发展是直线加速器与MRI的结合。这些设备允许放射治疗（以及潜在的放射外科）在射束传输过程中进行实时成像。这为分次内运动管理提供了新的能力，改善了放射外科过程中靶标的可视化，并为多次分割放射外科提供了自适应治疗计划的潜力。
在本文发表时，已有两种设备进入临床操作。Viewray mrridian®（Viewray）系统使用低场强0.35 T MRI进行成像，并首次使用旋转钴-60辐射源释放。这已经更新为使用一个集成的直线加速器束流输送平台。(在本文发表时，在美国，viewway正处于破产程序中；然而，全世界有50个站点配备了MRIdian系统。)Unity （Elekta Instrument， AB, Stockholm, Sweden）是一款6 MV线性加速器，与1.5 T MRI成像系统相匹配，也在全球范围内安装，并订购了100台。Aurora-RT （MagnetTX，埃德蒙顿，AB，加拿大）将大口径0.5 T MR与6 MV直线加速器相匹配。
PET直线加速器组合
整合工作并不局限于磁共振成像和线性加速器。最近的创新整合工作之一是正电子发射断层扫描（PET）直线加速器和生物引导放射治疗（BgRT）技术的创建。scitix™（RefeXion Inc., Hayward， CA， USA）集成了环形几何直线加速器和PET检测器环。PET系统通过正电子发射来定位肿瘤，然后用直线加速器将其定位。探测和瞄准都是实时发生的，从而最大限度地减少了扩大靶标以解释运动的需要。
新的成像技术
定量磁共振成像
某些成像方式，如CT和PET，与图像中每个体素的灰度强度和被成像组织的潜在物理或生物特性有直接关系。例如，CT灰度值可用于量化底层组织的密度。PET灰度值可用于量化PET示踪剂的摄取。然而，对于磁共振成像，图像中存在的灰度对比度表示成像组织中质子的横向磁共振信号的T1和T2衰减的相对量。然而，定量磁共振技术已经发展起来，可以提供不同物理量和生物量的直接定量信息，这些技术正在慢慢地进入放射外科实践。
在许多情况下，这些技术可以用来帮助区分治疗效果和复发肿瘤，并可能有一天被用来预测早期肿瘤复发。扩散磁共振是一套间接测量组织“细胞性”的技术，通过使用脉冲梯度对计算质子通过组织的运动，产生与运动成正比的相位差。定量指标，如表观弥散系数（ADC）可以计算。这些已被用于检测早期肿瘤进展。灌注磁共振是一种量化血液组织灌注程度的技术。动态敏感性对比（DSC）灌注MR使用T2/T2*加权MR图像的时间序列来测量由于大量注射对比剂而引起的信号强度变化。注射通过后的信号恢复量可能与灌注量有关。动态对比增强（DCE）灌注MR也使用大量对比剂和药代动力学模型来确定血管内和血管外空间之间的转移速率。DSC和DCE灌注已被用于区分肿瘤复发和放射性坏死。
PET和PET/CT成像
PET和PET/CT成像在放射外科中的应用主要来自于临床应用的新型放射性示踪剂。68Ga-DOTA-TATE是一种结合生长抑素受体2 （SSTR2）的放射性示踪剂，已被发现用于区分脑膜瘤和放射治疗后变化。18F-Fuciclovine是一种氨基酸PET放射性示踪剂，可用于区分肿瘤进展和放射性坏死[50]
影像组学（Radiomics）分析
影像组学是一个快速发展的图像处理和图像分析领域，它试图从单模态或多模态图像中提取大量图像特征，目的是为各种临床应用（包括放射外科结果）建立预测模型。影像组学与人工智能同步发展，通过影像组学技术提取的定量数据越来越多地与其他临床数据相结合，为高级分析提供整体数据集。
生物建模的改进
目前的治疗计划系统基于物理剂量指标优化剂量，例如肿瘤覆盖或保留危及器官（OAR）的剂量/体积指标。在更传统的放射肿瘤学治疗方案中广泛应用的生物学模型，如线性二次模型，在放射外科环境中没有得到很好的验证。然而，关于单次分割和大分割放射外科技术的数据正在慢慢积累。在不久的将来，这些优化算法将能够包括生物反应的信息，包括肿瘤控制概率和正常组织并发症概率。优化还可以更好地包括治疗不确定性，包括轮廓勾画不确定性，并且治疗计划系统可以更好地配备以向治疗团队传达治疗计划不确定性。
根据基因组数据的分析，已经发表了一份手稿来定义放射敏感性指数（RSI）。这可以作为基因组校正辐射剂量（Genomic-Adjusted Radiation Dose，GARD）来实施。
辅助治疗的改进
免疫疗法
目前癌症治疗中最重要的进展之一是提高了利用患者自身免疫系统对抗疾病的能力。许多研究人员报道了放射外科治疗中的超声效应；即，在没有同时治疗的情况下，远离SRS治疗部位的病变发生肿瘤消退。目前正在研究的各种策略旨在通过补充使用放射外科和针对不同癌症亚型的特定受体的多种免疫系统增强药物之一来增强这种效果。
非电离技术
电离辐射有许多优点，如经过验证的跟踪记录，能够深入体内治疗，以及良好的放射生物学反应。
然而，特别是对于消融治疗，它也有几个缺点；治疗效果通常需要几周或几个月才能显现出来，而且由于对周围正常解剖结构的风险和放射坏死的风险，重复治疗的次数是有限的。然而，电离辐射并不是将能量传递到病人体内目标的唯一机制。
各种各样的非电离技术正在迅速发展，这些技术利用了放射外科发展中的许多经验教训。激光间质热疗法（LITT）使用可插入的激光探针通过将肿瘤加热到致死水平来消融肿瘤。
高能聚焦超声（HIFU）使用超声元件阵列将靶标组织加热到类似的致死水平。HIFU的一些变体使用磁共振成像作为一种通过称为磁共振测温的技术提供手术温度反馈的方法。HIFU也可以应用于打开血脑屏障（BBB），以更好地允许化疗和免疫治疗药物通过，并且可能是电离辐射的有效补充治疗，因为它可能在肿瘤缺氧的情况下起作用。热疗作为放射增敏剂的有效性早已为人所知。然而，由于难以可靠地进入深层组织，历史上热疗在临床上被认为是不切实际的。HIFU可以通过使用“散焦（defocused）”超声长时间加热组织体积，然后进行靶辐射（如放射外科手术）来实现靶向热疗。
实践要点
大的单次分割剂量、极急剧的剂量衰减和SRS的小野尺寸特征，对射束传输的精确度和精度提出了极高的要求，并且迫切需要从业人员了解技术的细微差别。有关建立立体定向计划的更多信息，请参阅Benedict及其同事和Solberg及其同事发表的ASTRO/ACR建议。
小野剂量测定
SRS中使用的野的大小通常比放射物理中经常遇到的野小。小野具有与大野明显不同的剂量学行为，包括准直系统对辐射源的部分遮挡（从等中心看）和横向电子平衡的损失，因为野直径小于次级电子的范围。这些特点使得小野难以测量，需要专门为小野测量设计的专门探测器。各种各样的参考文献都深入讨论了小野的问题，如何测量它们，以及如何将它们与标准的校准大小的野联系起来。
放射生物学的差异
如前所述，对SRS的放射生物学反应可能不仅仅涉及DNA损伤，还包括微血管和免疫效应。常规放射治疗中广泛使用的放射生物学模型，如线性二次模型，已被发现在大分割、低分次的条件下表现不佳。在这些条件下，对危及器官的剂量反应也缺乏临床证据。在处方剂量时应格外小心。正如ICRU报告9所建议的那样，剂量应基于成熟的文献，任何偏离公认的（社团标准）处方的做法都应在有监督的临床试验中进行。
SRS治疗计划的注意事项
SRS治疗的剂量衰减非常剧烈，但不是无限剧烈。SRS处方的大剂量意味着剂量测量师不仅要检查肿瘤边缘的剂量，还要检查较低剂量水平的剂量。特别是在利用逆向治疗计划方法制定治疗计划时，很有可能制定出SRS计划，如果能量没有分配到足够多的射束中，就会产生足以损伤组织和皮肤的些微剂量（a finger of dose）。
对总体不确定性链的理解
正如本章前面所讨论的，无论采用何种技术平台进行治疗，SRS都是一个复杂的多步骤过程。端到端临床过程中的每一步都有自己必须考虑的不确定性成分。不尊重整个程序的不确定性大大增加了意外事故的风险，而在SRS中使用的剂量下，这些意外事故可能相当严重。
《纽约时报》在2010年和2011年发表了一个由15部分组成的系列报道，重点报道了极其不幸的放疗事件和事故，其中一些对患者来说是致命的[备注：2010年12月29日，《纽约时报》报道了一系列放射外科事故（“一束精确的射束在看不见的地方偏离，伤害而不是治愈[A pinpoint beam strays invisibly, harming instead of healing]”），直接导致一名患者死亡。随后发现，用于治疗三叉神经痛的瓦里安直线机（Varian LINAC）与BrainLab圆锥体的下颌设置错误导致患者正常组织受照的剂量升高]。尤其麻烦的是在中西部一家备受尊敬的医院治疗三叉神经痛的三个病人，这是一种痛苦但不致命的综合征。由于系统错误，连续三名患者接受了致命的几乎全脑放疗剂量，并死亡。
适当的培训和证书
对准确性和精密度的严格要求，大量潜在的程序不确定性来源，以及由此对患者（甚至治疗团队）造成伤害的可能性，意味着对SRS治疗程序的彻底理解对所有从业人员都至关重要。适当的培训和认证是降低SRS交付风险的主要方法之一。ASTRO和ACR等学会已经发布了关于SRS和SBRT培训和认证的最低标准的具体指导。
结论
在Lars Leksell提出放射外科这个概念时，几乎是一种“反叛（insurgent）”技术，诞生在一个统一的分割放疗是一种要求的世界，因为无法轻易地看到正在治疗的疾病。然而，该领域能够结合成像、计算能力和射束传输设备制造方面的进步，成为治疗各种颅内疾病患者的一种高效安全的治疗方法。
立体定向放射外科治疗的成功是由立体定向体部放射治疗（SBRT）相关技术缩证明的，它在脑外应用了类似的原理。随着整个放射肿瘤学领域更多地向大分割治疗方案发展，放射外科在展示了什么是可能的方面获得了很大的赞誉。
