【指南】中低收入国家成人高级别胶质瘤治疗共识指南

《Journal of the Pakistan Medical Association》杂志 2024 年3月刊载[74(3 (Supple-3)):S100-S108.]Syed Ather Enam , Hafiza Fatima Aziz , Saqib Kamran Bakhshi , 等撰写的《中低收入国家成人高级别胶质瘤治疗共识指南。Consensus guidelines for the management of adult high-grade gliomas for low and middle-income countries》（doi: 10.47391/JPMA.S3.GNO-12.）。

高级别神经胶质瘤(HGG)是一种可怕且往往无法治愈的疾病，在资源和医疗专业知识匮乏的低收入和中等收入国家(LMICs)提出了更大的挑战。这种缺乏不仅加剧了患者的痛苦，而且导致临床结果更差。特别是在中低收入国家，临床试验中人口的代表性不足以及财政限制造成的额外障碍突出了迫切需要针对具体情况的管理战略。为此，我们严格评估了主要医学协会最近提出的指南，对其进行了调整，以适应巴基斯坦当地情况的具体需要和局限性。

这项工作是与当地医生合作进行的，目的是提供一种全面、标准化的方法来诊断、治疗和随访HGG患者。通过关注可获得的最佳临床证据和明智地利用有限的资源，我们努力在这些具有挑战性的环境中改善患者医疗和结果。

胶质瘤约占所有中枢神经系统(CNS)和恶性脑肿瘤的80%。这些肿瘤进一步分为星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。分级决定了临床预后。组织学上，根据WHO 2021的分类，增殖指数、发育不全、坏死和微血管增生的增加区分了高(3或4级)级胶质瘤和低(1或2级)级胶质瘤分子分析异柠檬酸脱氢酶(IDH)、TERT启动子突变、EGFR基因扩增、整个7号染色体的增益和整个10号染色体的损失，最近被纳入分级系统。

高级别胶质瘤(HGG)是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，年发病率为每10万人5-10人。发病率随年龄增长而增加;3级胶质瘤的平均年龄为40至64岁，而4级胶质瘤更常见于75至84岁的老年人。在过去的十年中，主要由于下一代测序的广泛使用，对HGG的了解导致了诊断和治疗建议的演变。虽然生存率极低，但由于实施了目前的标准治疗Stupp方案，生存率逐渐提高。

中低收入国家(LMICs)的HGG生存结局与高收入国家(HICs)相当。然而，有限的文献、缺乏临床试验和高昂的治疗费用突出了现实中存在的医疗保健差距。相当多的人在各个阶段，包括求医前、治疗期间和治疗后都放弃求医，这是造成很大比例的辍学率的原因，扭曲了报告的结果。其原因是缺乏认识、医疗延误、等待时间过长、缺乏专门设施以及财政拮据。这些限制，加上医生对治疗算法缺乏共识，加剧了后果。迫切需要制定切实可行的指南，既能包括低收入和中等收入国家的局限性，又不会对结果造成重大影响，这是管理HGG的前进方向。

我们通过纳入最新的循证实践并反映患者和医疗保健提供者面临的独特挑战，提出了这些指南。

方法

在PubMed、Google Scholar、Scopus、Embase等数据库中检索高质量胶质瘤的文献。分析了最相关和高质量的研究，以制定基于证据的建议。召集了一个由神经肿瘤学领域的专家和主要专家组成的专家小组，以确定巴基斯坦境内HGG诊断和管理方面的差距。该小组的任务是确定最佳做法建议，并在巴基斯坦作为低收入和中等收入国家的背景下加以应用。在之前详细介绍的过程中，对有关效用和循证实践的建议进行了整理、审查和辩论。

初步评估

脑肿瘤的临床表现各不相同，症状从头痛到神经功能障碍，取决于肿瘤的位置、大小和疾病程度。最常见的症状包括头痛(50-60%)、癫痫发作(20-50%)和局灶性神经功能障碍(20-40%)，如记忆功能障碍、运动无力、视力障碍、语言障碍以及认知或人格改变。全面的身体、神经和全身检查至关重要。老年、疾病进展快、病史短、免疫功能低下或癌症史等复杂情况等因素在鉴别诊断中很重要，可能提示转移、淋巴瘤或细菌和真菌脓肿等情况。在成本是主要问题的中低收入国家，全面的病史记录和临床检查是指导诊断调查的关键。

MRI是诊断HGG的金标准。脑肿瘤的标准MRI方案包括平扫和钆基对比T1和T2加权，液体衰减反转恢复(FLAIR)序列增强。无论组织学分级如何，HGGs在T1上呈低信号，在对比增强后呈异质性，而在T2和FLAIR序列上呈高信号。胶质母细胞瘤典型表现为中央坏死，边缘不规则强化，而少突胶质胶质瘤可能有内部钙化。HGG常跨越中线，尤其是胶质母细胞瘤。先进的成像技术，如弥散加权成像(DWI)、表观弥散系数(ADC)、灌注扫描和磁共振波谱提供了额外的信息，但通常不会显著改变管理计划，使其成为控制成本的可选选择。这些特征对于具有挑战性的诊断至关重要，例如区分复发与放射性坏死或区分HGG与脓肿或淋巴瘤。

在疑似HGG病例中，多学科方法对管理至关重要。然而，在中低收入国家，往往缺乏这样的多学科团队和肿瘤委员会。外科医生通常接受初次转诊。相关的病史和影像学检查通常有助于排除其他鉴别，如转移性病变，因此手术切除是主要的干预措施。对于复杂的病例，建议在手术前咨询神经肿瘤委员会(NOTB)。术后病例应在NOTB中讨论，包括神经外科医生、神经放射学家、肿瘤学家和姑息治疗医生。这种多学科的讨论对于改善患者预后的整体方法至关重要。

管理

生活质量、总生存期和无进展生存期是HGG治疗的关键结局。在中低收入国家，由于财政限制和有限的医疗保健资源，生活质量尤其重要，影响到患者和更广泛的社区。在处理不治之症时，中低收入国家的治疗战略需要应对这些挑战。

HGGs的典型治疗包括最大限度的安全肿瘤切除，然后进行放化疗。然而，在中低收入国家，识字率低、医疗体系不发达和经济问题等因素往往导致医疗干预延迟。许多患者出现在疾病晚期，有效的手术是不可行的，或者他们有合并症并发症的治疗。虽然年龄是预后不良的一个已知预测因素，但最近外科手术的进步正在改善老年患者的预后，尽管这在中低收入国家不太明显。在这里，关注生活质量的保守方法通常比提供最小生存效益的治疗更受欢迎。对于这样的病人，替代治疗或姑息治疗可能更合适。

HGG患者的手术干预决策应基于多因素评估。重要的考虑因素包括Karnofsky Performance Status/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)状态评分、肿瘤的位置和范围以及患者的虚弱程度。这种方法旨在平衡生存延长和维持生活质量，这在资源有限的情况下是一个至关重要的考虑因素。

外科辅助手段

近年来，随着手术辅助工具和显微外科技术的发展，胶质瘤手术领域取得了显著进展。这些进步允许最大限度地安全切除肿瘤，同时通过保留重要功能区域将并发症发病率降到最低。神经导航、功能性MRI、纤维束成像、术中MRI和超声、体感诱发电位、皮层电成像和荧光引导切除术，在专门的中心都很容易获得，当与清醒开颅术相结合时，为胶质瘤手术增加了一个新的里程碑。然而，这些先进的手术工具在中低收入国家的可用性仍然有限，主要是由于它们的高成本。因此，强烈建议为中低收入国家的神经肿瘤病例提供服务的中心至少配备任何负担得起的放大镜(最好是显微镜)、术中超声和能够进行清醒开颅手术的麻醉团队。在中低收入国家实施这些工具可带来若干好处，包括缩短住院时间和降低总体成本。此外，使用这些外科辅助设备和显微外科技术，结合清醒开颅术，可以进行术后早期神经系统评估，快速恢复，并尽量减少住院时间，使其在发展中国家特别有益。通过扩大最大安全切除范围，同时将并发症发病率降至最低，这些工具有可能显著改善中低收入胶质瘤患者的预后。

手术目的

手术干预的目的是:

1. 减瘤（Cytoreduction）；

2. 减轻肿块占位效应，降低颅内压；

3. 获得足够的组织病理学和分子分析；

HGG患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)与切除程度相关。切除至少97%或更多的的病变倾向于会增加总生存率。最近，在低级别胶质瘤中，超边缘切除(SMR)的概念比全切除更受欢迎，然而，在HGG中，证据仍在不断发展然而，保护重要功能区和个体功能的重要性决定了切除的程度。

通过使用导航系统和超声等基本手术辅助设备，以及深入的解剖学知识和清醒开颅能力，在切除程度、生活质量和总生存率方面，结果是相当的。在LMIC工作的神经外科医生必须经过足够的培训，以根据病变的位置和手术的目标来预测切除的范围。术后立即进行MRI检查是必要的，以记录切除的范围，不应考虑术中评估，因为其往往被高估。我们建议最大限度地安全切除病变。

超切缘切除(Supra marginal resection，SMR)

增强病变的全切除与切除任何无增强病变，被称为超切缘切除（SMR）。在病变较小且位于大脑非显影区域的情况下，可以考虑SMR。右额叶和右颞叶前部病变被确定为适合SMR的非清晰区域。已经确定了许多方法，如切除强化区域以外的FLAIR信号，通过正常白质进行解剖切除，以及在肿瘤肉眼可见范围外进行荧光引导切除。SMR治疗胶质母细胞瘤GBM已被确立为一种重要的方法，为符合条件的患者提供了显着的总体和无进展生存优势。

大体全切除(GTR)

大体全切除被定义为完全切除对比增强病变。GTR是相当数量患者的理想切除范围。文献强调了GTR作为一个有利的预后因素的关键作用，独立于其他可能影响患者预后的因素。这一发现在其他几个系列的相关文献中得到了一致的报道。

部分切除术(PR)

任何超过活组织检查但未达到GTR的切除手术都被认为是部分切除术（PR）。累及言语区、主要白质束和脑深部核团的病变不建议GTR，因此最大限度的安全切除是这类病变的理想方法。部分切除，不论残余病变的大小，都能提高总生存率。这种影响是微妙的，相比LGG, HGG只增加了几个月。随着分子进展及其在胶质瘤预后中的作用，与单独活检相比，部分切除与MGMT未甲基化的（unmethylated ）IDH-野生型胶质母细胞瘤患者更好的总生存率相关。

活检

对于广泛、多中心或多灶性疾病、高龄、功能状态差和手术风险高的患者，活检是推荐的治疗方案。然而，最小化潜在的抽样误差是至关重要的。通常，计划在对比增强区域进行活检。切除程度、呈现KPS、年龄、MGMT甲基化状态都对多灶性胶质母细胞瘤的预后有重要影响。

术后随访

对于任何程度的术中切除，建议在术后72小时内进行第一次平扫和对比增强的MRI检查，这意味着将术后对比增强与残留肿瘤区分开来，并作为未来疾病进展和对辅助治疗反应的基线。仅行活检的病变不需要立即进行术后MRI检查。高级别胶质瘤术后MRI的切除程度是通过增强来区分的。然而，肿瘤细胞浸润超出对比增强边界，FLAIR高信号同样重要，需要跟踪。磁共振成像的成本是一个潜在的因素，与成本相比，它的重要性经常被掩盖。低场强磁共振成像的潜力可以作为一种降低成本的策略进行探索，特别是在低收入国家。

失访（Lost-to-follow-up），是中低收入国家肿瘤患者管理的主要难题之一。外科医生，作为病人医护的第一梯队，需要承担责任，直到肿瘤学家接手。所有患者必须在手术后一周内到NOTB就诊。

组织病理学

在肿瘤诊断和包括确定化疗和放疗策略的管理中，组织病理学是必不可少的。外科医生必须正确处理活检或切除标本，通常将其放在10%的福尔马林中，并在室温下立即送到病理实验室。这些标本，理想情况下不小于0.5立方厘米，经过各种处理步骤，如脱水，去硬化，并用血红素和伊红染色(H&E)制备。单独的新鲜标本可以送去术中会诊。病理学家在20-30分钟内提供快速评估，确定标本是否充足并确定肿瘤类型，帮助立即做出手术决策。

肿瘤分级包括评估有丝分裂率、坏死和微血管增殖。具体标准因肿瘤类型而异;例如，少突胶质细胞瘤每10个高倍视野(HPF)需要超过5个有丝分裂才能达到3级，而星形细胞瘤需要较少的有丝分裂。形态学分析后，使用免疫组织化学染色确定谱系(如星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤，使用ATRX和P53染色)、增殖率(使用Ki67/MIB1染色)和致癌驱动因素(IDH1、2、H3 K27M、BRAF V600E等)。这些生物标志物在诊断和预后判断中至关重要。

虽然下一代测序和DNA甲基化分析是分子肿瘤分析的金标准，但它们仍然昂贵且不易获得，特别是在低收入和中等收入国家。使用免疫组织化学替代分子改变，如IDH1 R132H, BRAF V600E, H3 K27M和H3 G34R/V，具有超过90%的灵敏度和特异性，并利用现有的实验室基础设施43此外，错配修复(MMR)基因标记可以在80%以上的Lynch综合征和体质错配修复缺陷病例中识别出MMR。在更实惠的分子技术广泛应用之前，建议采用这些替代标记物。

辅助治疗

在治疗高级别胶质瘤(HGG)中，同步放化疗(CCRT)是必不可少的。为了减少残留疾病和复发的风险，建议在术后6周内开始放化疗。早于3周开始治疗可能有害。因此，建议延迟6周。

标准方案包括给予放疗(XRT)同步使用替莫唑胺(TMZ)，随后是每月TMZ周期，从第1天到第5天，每28天，持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。根据Stupp试验，对于胶质母细胞瘤，建议在GTR术后辅助TMZ治疗6个月。对于III级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤，建议每月辅助TMZ治疗12个月。另外，可以使用PCV(甲基卞肼、洛莫司汀和长春新碱)方案，尽管它与复发性细胞减少症和住院次数增加有关，增加了经济压力。TMZ通常更容易管理，耐受性也更好。在低收入和中等收入国家(LMICs)，方案的选择应优先考虑化疗药物的可得性和成本效益。由于药品监管常常不足，医生也必须对药品质量保持警惕。在使用TMZ的CCRT期间，由于选择性淋巴细胞减少，肺囊虫性肺炎的风险增加;因此，建议使用Septran DS（甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲基异噁唑1:5之合剂）进行抗菌预防。患者的依从性和基线健康也是重要的考虑因素。

治疗的先决条件包括:

•ANC（中性粒细胞绝对值） > 1.5 x 10^9/L

•PLT（血小板计数） > 100 × 10^9/L

•血清肌酐≤1.5倍正常值上限

•总胆红素≤1.5倍正常值上限

•AST（谷草转胺酶）/ALT（谷氨转氨酶） <正常上限值的3倍

从XRT开始到最后一天，TMZ的剂量为75mg /m²/天。 CCRT 4周后，应开始每月TMZ周期，PCV应每6-8周重复一次。TMZ用量150 - 200mg /m²/天，1 - 5天，每28天一次。

治疗方案如下:

•胶质母细胞瘤接受GTR:6个周期每月TMZ

•接受GTR的3级少突胶质细胞瘤:12个周期每月TMZ

•高级别少突胶质细胞瘤接受PCV: 6个周期

由于其血管性质，HGG有时与放疗和TMZ一起使用贝伐单抗治疗。这提高了无进展生存期，但对总生存期没有显著影响，并增加了毒性风险，限制了其在新诊断的胶质母细胞瘤患者中的常规应用治疗期间的监测应包括:

•CCRT后6-8周进行脑MRI对比强化，然后在每月TMZ期间每3个月进行一次，如果有症状则更早。

•CCRT期间和每个月周期前每两周有差异的CBC和血清肌酐。

•每月TMZ周期前进行肝功能检查。

•每周神经系统检查。

对于所有HGG，建议采用1.8-2 Gy/次/天的适形放射治疗，每周5天，30-33次总剂量为59.4-60 Gy，持续6-6.5周。对于老年患者或表现不佳的患者，可考虑大分割放疗方案。

复发性高级别胶质瘤

尽管有最佳的标准治疗，HGG的预后很差;几乎所有的高级别胶质瘤病例都有进展。

重复手术，替代化疗药物和在可以在选择的患者子集考虑某些情况下，再程放疗。手术仍然是复发HGG的主要治疗方法。然而，我们的经验与现有文献不一致，预后不可靠。

二线化疗包括:贝伐单抗、替莫唑胺再挑战、PCV。高级别胶质瘤是高度血管性肿瘤，具有明显的血管生成，抗血管生成药物如贝伐单抗可用于复发性疾病。贝伐单抗可单独使用或与伊立替康联合使用。在各种II期和III期试验中，该疗法已被证明可以提高总生存期和无进展生存期。常用剂量为每14天10mg/kg，每28天为一个周期。

可选择的剂量如下:

1. TMZ: TMZ的推荐剂量为150- 200mg /m2/天，从第1天到第5天，每28天一次，直到疾病进展或不可接受的毒性。

2. 贝伐单抗:BVC可单独或与伊立替康联合给药。 BVC的推荐剂量为每2或3周10mg /kg，直至疾病进展。伊立替康的剂量为125mg /m²，每2或3周给药。如果患者正在服用酶促抗癫痫药物，伊立替康剂量应增加至340mg/m²。

3. 如果患者在TMZ和贝伐单抗联合治疗方面取得进展，可以使用PCV联合治疗方案。

再程照射在复发性HGG治疗中的作用正在不断发展。考虑到以前治疗的无病间隔、表现状态和肿瘤的生物学性质，必须采用多学科方法来选择适当的患者。同行评审治疗计划和以前的放射治疗细节，包括但不限于对周围正常结构的剂量、输送方式、患者耐受性和当前的疾病量，是再程照射决策过程中必不可少的组成部分。尚不清楚最佳剂量分割方案，需要进一步研究以制定该患者的管理策略。

随着患者和家庭的经济和情感上的疲惫，这种复发开始了。延长几个月的生存期必须根据几个不良预后因素来计算风险，如年龄、表现状况、室管膜受累情况，以及最后，但并非最不重要的，有限资金的使用。

结论

这些指南是为在资源有限的环境中工作的医生制定的，作为基于宝贵经验的实用路线图(表1和图1)。它们的实施具有显著的潜力，可以改善重点结果，并旨在在中低收入国家(如巴基斯坦)培养对多学科医疗的更强重视。

图1:HGG管理的算法。

表1:高级别胶质瘤的建议总结。