《Journal of Neurooncology》杂志 2025 年1月17日在线发表印度昌迪加尔Post-Graduate Institute of Medical Education and Research (PGIMER)的Onam Verma , Sandeep Mishra , Manjul Tripathi, 等撰写的综述《立体定向放射外科治疗颅内表皮样囊肿的作用：评估治疗安全性、有效性和并发症概况的系统综述。Role of stereotactic radiosurgery for intracranial epidermoid tumors: a systematic review to assess its safety, efficacy, and complication profile》（doi: 10.1007/s11060-024-04901-1.）。
背景：
即使对良性表皮样样囊肿（epidermoid tumors，ET）进行全切除也有很高的复发风险。治疗策略主要包括重复手术切除，但致病率和死亡率的代价很大。仍不明确辅助放射治疗在这种情况下的作用。
目的：
评价已发表文献中放射外科治疗作为颅内表皮样囊肿单独或辅助治疗的可行性、安全性、有效性和并发症。
介绍：
表皮样囊肿（epidermoid tumors， ET）被Cruveilhier描述为“最好的水中的珍珠（pearls of the finest water）”，是一种良性先天性畸形，发生于妊娠早期外胚层细胞包涵邻近的神经嵴（benign congenital malformations that arise from ectodermal cell inclusion with the adjacent neural crest early in gestation）。它们生长缓慢，角蛋白细胞聚集在无血管中心，层状鳞状上皮覆盖在结缔组织层上，结缔组织层粘附于眼球，从而暗示进入周围的蛛网膜下腔。占颅内肿瘤的0.8 -1.2%，最常见于桥小脑角（CPA）、第四脑室（FV）、鞍上区，较少见于松果体区和中颅窝（MCF）。尽管它们的生长速度异常缓慢，但它们可以对脑干产生显著的肿块占位效应，并经常表现为过度活跃的颅神经功能障碍。它们倾向于浸润周围的蛛网膜下腔，并局部粘附在神经血管结构上。结果，根据对691例患者的系统综述和荟萃分析，在所有接受手术的患者中，42%的患者进行了ET次全切除（STR）。研究还显示，STR组的复发率是GTR组的7倍（21%比3%）。复发性ET的再次手术增加了本已复杂的手术的风险。颅内ET （MTET）向鳞状细胞癌（SCC）的恶性转化（MT）是罕见的，但有充分的经验证据表明其发生在良性ET STR后5-40年的残留囊肿中。在过去，在各种情况下，立体定向放射外科（SRS）治疗ET取得了巨大的成功。
本系统综述的目的是阐明GKRS的安全性和有效性，并帮助找到其在ET治疗范式中的正确位置。
方法：
遵循PRISMA指南，对PubMed、Embase、Scopus和Web of Science等已发表的英文数据库进行全面检索。我们纳入了放射外科治疗良性ET和恶性ET （MTET ）患者的研究。所有的研究都对肿瘤特征、治疗方式、剂量谱、结果和并发症进行了评估。我们纳入了所有至少有一个结果感兴趣的研究，即局部控制（LC）；无进展生存期（PFS）；毒性症状;疾病进展;再治疗;总生存期（OS）；病因特异性死亡率（ cause-specific mortality）。
检索策略
我们按照系统综述和荟萃分析（PRISMA）指南的首选报告项目进行了系统综述。我们检索了PubMed、EMBASE和Scopus等热门数据库，检索了颅内ET中SRS治疗的英文研究。没有时间限制，纳入了截至2024年7月的所有相关研究。我们使用了关键词“表皮样囊肿”、“表皮样肿瘤”、“放射外科”、“伽玛刀放射外科”、“立体定向放射外科”、SRS、LINAC、射波刀和颅内[“epidermoid cysts”, “epidermoid tumors”, “Radiosurgery”, “Gamma Knife radiosurgery”, “Stereotactic Radiosurgery”, SRS, LINAC, CyberKnife, and Intracranial.]。具体的搜索策略可以在补充文件中找到。只有非随机研究，即病例报告，关于放射外科治疗的病例系列。两位研究者独立进行文献检索，提取相关信息。手动搜索交叉参考文献以查找任何其他研究。
图1显示本研究的PRISMA流程图。
研究选择
研究纳入了在手术前SRS治疗或SRS辅助手术切除残余、复发或MTET的研究。我们排除了非英语语言研究。排除了单独使用常规放疗治疗ET的研究。我们只纳入了至少有一次SRS临床和/或放射影像随访报道的研究。
数据提取和结果评估
研究分为两大类，SRS用于良性ET和诊断MTET 后的在考虑。良性ET的SRS治疗提取的数据包括样本量、平均年龄、性别分布、ET位置、SRS治疗是初始主要还是次要、出现时的症状、治疗方法、靶体积、平均边缘剂量、SRS治疗后的随访时间、体积和临床结果、SRS治疗后的不良反应和复发。我们在个案基础上回顾了ET的恶性转化，收集了人口统计学信息，ET的位置，SRS治疗前的疾病和治疗过程，以及恶性肿瘤的组织病理学和放射影像学发现。MTET患者既往有STR病史。我们还收集了SRS治疗主要或继发于各种方式（手术、化疗、放疗）、SRS治疗参数和时间、SRS治疗后的病程、SRS治疗后的临床结果、放射副反应、SRS治疗后的随访时间、总生存期和最后随访时的生命状态（活着或死亡）的数据。
结果：
检索到403篇文献，其中6篇和8篇分别涉及良性ET和MTET 患者。25例（65.7%）患者接受了初始主要性SRS。27例患者表现为颅神经功能过度活跃综合征（ hyperactive cranial nerve syndromes; ）；77.7%患者完全好转。总体中位年龄为46.7岁（22-67岁），良性ET的中位肿瘤体积范围为0.38 - 6.2cc。6例肿瘤体积缩小；2例进展，其余ET保持稳定。平均随访时间为33.7 - 60个月，在最近一次随访中，所有良性ET病例均未报告复发。9.5%的患者出现一过性颅神经障碍，无长期放射副反应。MTET组的OS为GKRS后的6至60个月，最新随访时50%的患者存活。
检索结果和患者特征
初始数据库查询标识了403个引用。共纳入14项研究，46例患者。（图1）。患者分为良性ET（表1）和MTET（表2）两组。良性ET组包括6项研究，38例。我们从8项研究中纳入了MTET组的8例病例。良性组23例，MTET组3例。患者年龄22 - 67岁。良性ET组随访33- 86个月，MTET组随访6 - 60个月。
表1列出的关于立体定向放射治疗表皮样囊肿的所有研究的文献综述。
表2 SRS治疗颅内表皮样囊肿向鳞状细胞癌恶性转化的所有研究文献综述。
指证
良性ET组25/38（65.7%）行初始主要性SRS， 13（34.3%）行补救性SRS。4项研究报道了术后残留表皮样瘤的继发SRS。在恶性转化患者中，初始主要性SRS治疗 1例，单纯切除后继发SRS治疗 4例，手术+放疗后2例，手术+化疗后1例。
位置
颅内良性ET最常见的位置是CPA；34/38(89.4%)。Kida等在研究放射外科对ETs的作用时，在CPA中发现了6个ET，在松果体区中发现了1个ET。Vasquez等、Chen等和El-Shehaby等在各自的颅内ET研究中报道了1、3、5和12个仅发生在CPA的病变。Kida等发现再CPA的12个病变，松果体区的1个病变。Hellinger等报道了CPA的6个病变，以及颞窝和后颅窝各1个病变。有趣的是，所有MTET患者都位于CPA区。
表现
表现出的症状与肿瘤部位有关。良性队列中最常见的表现是三叉神经痛（57.9），其次是头痛(7/38；18.4%))、视觉障碍(6/38；15.7%)，面部痉挛/麻痹(5/38；13.1%)，听力损失(6/38；15.7%)，眩晕/头晕(6/38；15.7%)，耳鸣(1/38；2.5%)。恶性转化患者在良性ET初次切除后5-20年出现，良性ET切除后症状有所改善，但在短时间内疾病复发时出现类似症状并伴有恶性转化。
SRS技术
在放射外科治疗良性ET的研究中，平均肿瘤体积在2.85 - 12.4cc之间。中位处方剂量范围为11至14.6Gy，分一次或多次分割给量。该剂量通常被处方以50-62%等剂量线。Vasquez等人报道了一次治疗一个体积为5.5 cc的肿瘤，剂量为14Gy， 按55%边缘等剂量线。在30/38（80%）良性ET病例中，对整个肿瘤进行照射。40例选择GKRS治疗，其余采用射波刀治疗。El Shehaby等在间隔三个月的两个疗程中治疗了两例体积分期。Kida等的目标是部分覆盖肿瘤，在7例病例中靶向肿瘤与神经之间的界面。GKRS治疗的目的是控制三叉神经痛。Cho等（n=1）和Vasquez等（n=2）报道的3例病例中，这是第一个措施，而Hellinger等报道的1例病例中，全肿瘤放射不能充分控制TN，因此再次照射针对三叉神经。在MTET组中，在大多数情况下，SRS被递送照射恶性ET 接受次全切除（STR）后的增强强化残余病灶。Link等人报道了使用推量放射外科来放大先前EBRT的效果。
体积的结果
随访时没有容积评估的标准。在3例报告病例中，GKRS仅针对三叉神经而未照射ET，因此容积评估仅适用于35/38例。良性ET组有6例体积缩小。31/35例ET保持稳定。Kida等报道，在平均86.1个月的随访中，30.8%的患者肿瘤缩小，15%的患者肿瘤进展，其他患者无变化。Kida等报道了部分肿瘤覆盖组中2例肿瘤进展。相比之下，Chon等发现45.8%的患者肿瘤缩小。其他研究报告了放射外科治疗后神经功能障碍的改善，但肿瘤大小没有显著变化。在最近一次随访（33.7 - 94个月）中，良性ET组无复发报告。
MTET组有4例增强病灶初始体积缩小，随访9 - 36个月复发。Murase等报道的最新随访（5年）中仅有1例无肿瘤。其余接受SRS治疗的病例（n=7）在各自的最新随访（范围6-60个月）中复发。
临床结果
尽管在回顾的研究中缺乏标准化的结果指标，但许多系列研究表明明显的疼痛控制，表明在17/22（77%）的病例中治疗三叉神经痛具有很高的疗效。17例患者中有15例不再使用药物缓解疼痛；两名患者发现卡马西平可以控制疼痛。Hellinger等人报告了所有6例头痛患者的改善。在3个病例中，在一个月内看到缓解，在其余病例中，在GKRS治疗后的7、16和31个月出现缓解。Vasquez等人在46个月的随访中报告头痛没有改善。
Kida等报道了在平均3.8个月的随访（大多数病例在1个月内）和78.2个月的长期控制中，颅神经功能过度活跃障碍（hyperactive cranial nerve dysfunction,HCND）的早期消退。El-Shehaby等报告了3例HFS患者中2例在5年随访中不需要药物治疗而得到缓解，中位改善时间为9个月。1例在随访6个月时短暂好转，但18个月时疼痛复发。两项研究都报道了三叉神经痛和面肌痉挛的有希望的症状控制。复视3例，SRS治疗后无改善。在Hellinger等报道的一个病例中，视觉障碍有主观改善。Kida等人报告SRS治疗后听力没有改善。El Shehaby报道，除1例采用体积分期治疗的大ET外，所有接受GKRS的患者都有可用的听力；据报道，在两年的随访中，该病例出现耳聋。Hellinger等人报告的三个病例听力损失都得到了解决。
副反应
SRS治疗显示出良好的安全性。4/42（9.5%）患者出现不良反应。在3例中，副反应是短暂的(2例在GKRS治疗后10个月和37个月出现复视；（GKRS治疗后8个月出现）面神经麻痹。
总生存期
在良性ET组中，没有与ET直接或间接相关的死亡报告。接受SRS治疗的MET病例的总生存期为放射外科治疗后13至60个月。
讨论：
ET出现在生命的第三到第五个十年。自然，临床表现与ET位置相似。CPA 的ET表现为三叉神经痛、听力障碍、头晕、头痛、复视和面部麻痹。高达93%的患者表现有小脑症状，当ET位于第四脑室（FV）时，约35%报告HCP（颅高压）。对于小而无症状的CPA 的ET应谨慎处理。如较大的ET在脑干表现有肿块占位效应，而较小的症状性ET无肿块占位效应并HCND（颅神经功能过度活跃障碍），则建议手术切除。最大限度的切除术是手术的目标，完全切除囊肿包膜是防止复发的必要条件。在最近发表的荟萃分析中，42%的患者接受STR（次全切除）， 58%的患者接受GTR（全切除）。研究还显示，随访时间较长的手术系列（≥4.4年）的复发率明显较高（17.4% vs. 5.7%）。次全切除术（STR）组的复发率也更高。这可归因于囊肿内容物的溢出、恶性转化或大量残余克隆细胞导致的加速增殖导致的高生长速率。
立体定向放射外科（SRS）在颅内ET中的作用
传统上，ET是在手术切除后观察到属于耐辐射的良性实体。本研究的目的是对放射外科治疗颅内ETs的适应证、安全性和有效性进行文献综述。在少数报道病例的背景下，SRS治疗在颅内ET中的应用受到质疑（ skepticism）；质疑的前提是围绕其冰川般的增长速度（the premise of which revolves around its glacial pace of growth）。在这种情况下，反对使用SRS治疗的主要论点是基于这样一种观念，即ET的惰性性质否定了旨在阻止其生长的照射的必要性（ the indolent nature of ET negates the need for irradiation aimed at halting their growt）。
然而，文献报道SRS在症状控制（TN和/或HFS）和复发或残留ET的可能的体积控制方面取得了相当大的成功。另一个难题是，是利用SRS在HCND表现的CPA的 ET中的神经调节作用，还是获得囊肿的体积控制。前一种方法涉及较大的辐射剂量（70-90 Gy）， SRS治疗后感觉感觉障碍的风险以及可能缺乏体积控制。据报道，单独治疗囊肿容积可缓解TN和面肌痉挛（HFS）的颅神经功能过度活跃障碍（HCND）。表1显示了对良性ET进行SRS治疗的所有研究的文献综述。
症状控制
以前的文献报道了三种治疗HCND的方法（TN和HFS）（图2）。在他们的三个病例中，Cho等和Vasquez等向三叉神经输送80至90Gy，并以不同的成功程度实现了TN的控制。Cho等报道了一例患者TN从BNI-PS 3级改善至2级。在Vasquez等治疗的2例病例中，有1例患者在34个月的随访中接受了先期GKRS治疗，而无需继续服用CPZ（卡马西平）。
图2显示了先前在ET中使用的三种GKRS技术。A在肿瘤较大的情况下，将SRS输送到肿瘤的一部分，目的是照射神经与肿瘤之间的连接处；B在小的、定位良好的肿瘤中，将SRS输送到整个肿瘤；C在再手术史中，或长期TG，利用SRS的神经调节作用和高剂量（70-90Gy）照射三叉神经。
GKRS是继两次手术后进行的，第二次手术时有颅神经损伤史；在33个月的随访中报告了CPZ治疗的TN控制和相关的感觉障碍。在10例出现TN的病例中，Hellinger等和El Shehaby等对整个肿瘤进行了11至15 Gy的放射外科治疗。10例中有6例TN得到控制，其中2例需要CPZ治疗来控制疼痛。在Hellinger等人报道的一个病例中，有不受控制的TN，然后对神经进行重复GKRS治疗并导致疼痛控制。El-Shehaby等人的三个未解决的TN病例中，有一个部分缓解；1例不受控制的TN有2次手术史，第三例接受手术减压以控制疼痛，但在GKRS治疗后出现一些面部麻木。Kida等人采用另一种方法治疗HCND。对于定位良好的小病变，他们对整个肿瘤（WT）进行放射外科治疗。然而，对于显示扩展的较大病变，他们使用部分覆盖（PT），将最大剂量定位在颅神经和肿瘤的交界处。他们在9例HCND中获得了特殊的控制，早期控制平均为3.8个月（4例在一个月内），在78.2个月的随访中，长期控制不需要CPZ。靶体积（WT=2.94 cc， PT=1.16 cc）的平均剂量为13.1 Gy。
这些发现可能表明，即使边缘剂量低于预期，ET对放射外科也有中等敏感性。这些影响可能源于肿瘤缩小和神经刺激减少。肿瘤大小不变的可能解释是由于囊肿内容物含有角蛋白和胆固醇的无生命碎片的性质。相反，观察到的肿瘤缩小可归因于囊肿渗漏和少量内容物溢出。
放射外科也可以减轻神经压迫或机械变形，并可能涉及缓解疼痛和控制痉挛的功能调节来自责任血管的压迫减少，胆固醇物质的化学刺激减少，神经进入区电生理状况的改变可能有助于这些结果。
对ETs可以用低于15Gy的低放射外科边缘剂量进行治疗，这明显低于三叉神经痛的典型治疗剂量。这个剂量可能不足以治疗经典的三叉神经痛。一些研究证明，放射外科治疗后神经痛的疼痛缓解可以迅速发生，并且可以持续很长一段时间。SRS治疗在对抗听力损失和视觉障碍方面没有那么有效。另一方面，头痛患者也有明显的改善。
SRS治疗在ET恶性转化中的作用
文献报道的ET恶性转化为鳞状细胞癌（SCC）的病例超过135例，这是一种罕见但文献充分的现象。以病程进行性和预后差为特征，患者通常在次全切除（STR）后5至10年出现症状，复发病变显示对比增强；CPA可能是MT最常见的位置有两个原因；所有ET的40-50%位于CPA，由于CPA的关键神经血管解剖浸润，初始手术时CPA的STR率较高。STR导致炎症性改变，慢性损伤导致转化为直率的SCC。另一方面，自然MTET可能是由于自发性囊肿破裂而发生的。表3显示了MTET转化为SCC的临床、放射影像学和组织病理学特征。
表3显示了关于立体定向放射外科治疗表皮样囊肿的所有研究的文献综述。
各种系统综述和荟萃分析表明，单独切除术的效果较差。多模式治疗（手术联合两种或两种以上的治疗方法，如（vis- à-vis） RT、SRS和化疗）与单纯手术相比，总生存期（OS）明显更高（36.3个月vs 5.2个月）。同样的研究表明，SRS+切除术组也比单纯切除术组有OS优势（29.2个月对5.3个月）。
传统RT在MTET中的作用已得到证实。最近的一项系统综述和荟萃分析显示，术后RT治疗显著延长了OS，有RT治疗和无RT治疗的1年OS分别为72.5%和18.2%[21,27]。据我们所知，过去有8例MTET患者使用了SRS治疗；主要发生在放射影像学诊断后，或继发于手术、化疗和/或放疗。
表2随访GKRS治疗前后的病程，并提供了SRS在病例MTET中的作用的见解(M =3；F = 4;年龄范围=43 - 71岁)，4例首次切除EC后5 - 40年出现症状和明确的疾病复发。2例患者长期（8 ~ 10年）经CPZ控制的TN病史，随后出现不典型症状和增强病灶。复发性囊肿的增强强化是恶性肿瘤的征兆，需要手术进行组织病理学确认。7例中有6例是这样做的；Chon等人报道的一个病例中，患者反对手术干预。所有在增强背景下再次手术（n=4）或首次手术（n=1）的病例均有组织病理学证实为SCC。在Kodama等报道的一个病例中，没有证据表明HPE存在SCC。然而，这是因为在手术中无法获得增强部分；此外，尸检结果证实为鳞状细胞癌。Link等报道了一例EC，病变与脑干交界处有轻微CE，但在长期TN病史的背景下，HPE未提示SCC；术后一年出现临床进展和增强病变。在所有复发病例中，恶性囊肿在初次手术和再次手术时均存在STR，原因是粘连紧密，有时会浸润脑干、小脑、脑桥和基底动脉。4例SRS治疗后SCC有不同程度的缓解。Murase等在恶性ET的STR继发GKRS和化疗（VMP-F方案）的5年随访中未发现肿瘤进展。值得注意的是，该囊肿在HPE上被报道为中度分化的鳞状细胞癌。出院时面部瘫和听力损失维持在gkrs前状态。3例GKRS治疗后缓解持续9个月至3年。Tamura等人报道了病变大小显著减小（降至GKRS治疗前体积的1 / 6）。但放射影像学缓解是短暂的，9个月时的随访显示病变扩大。尽管病变继续生长，仍进行重复GKRS。进一步的随访未见报道。
Chon等主要对放射学诊断的MTET中提供GKRS。在1年半的随访中，没有增强强化病变，然而在2年的随访中出现了临床和放射影像学进展，并进行了重复GKRS治疗。这进一步诱导了为期一年的缓解，并且在第一次GKRS治疗后3年再次进行了第三次GKRS治疗；到目前为止还没有进一步的随访。Link等人报道了在恶性肿瘤STR和常规外放疗（EBRT）后使用推量SRS 治疗（15% Gy@80%）对残余对比增强强化肿块的治疗。症状和放射影像学缓解，直到3年后，有证据表明在窦汇处（at torcula of Herophili）的肿瘤；病人在第三次手术后不久死亡。
在Zuo等报道的一个病例中，患者在SRS治疗后1年死亡。Kodama等病例因恶性病变接受STR后接受SRS治疗，无缓解。临床表现下降，多发CN受累，随访1年的MRI显示小脑症状提示柔脑膜癌；病人随后不久死亡。
在所有病例中，即使在接受重复放射外科（2/3 GKRS程序）的两个病例中，也没有对脑干产生放射副反应。
此外，在所有这些病例中，基于肿瘤标志物，排除了系统性SCC的颅内转移。SRS联合手术、化疗和放疗可能在延长MTET的缓解中发挥作用。多中心回顾性研究和长期随访的前瞻性研究应旨在评估GKRS在治疗ET中孤立性HCND表现、STR后残余ET的主动管理以及复发性病变管理中的作用。
放射副反应
El-Shehaby等人指出的短暂性面瘫和复视，以及Vasquez等人研究中的短暂性面部感觉异常，都是少数报道的副作用。在我们看来，这种变异可能与个体患者的放射敏感性、面神经在桥小脑角内的照射程度或肿瘤内辐射热点的位置有关。相比之下，外科系列报道的术后面神经麻痹和眼神经麻痹的发生率高达20%。此外，手术带来与放射外科无关的风险，包括球性麻痹、共济失调、运动性无力、脑脊液漏、脑膜炎和听力损失。
结论：
SRS可能是一种有希望的治疗选择，对于传统良性和放射抵抗性的ET，使疾病的自然史发生有意义的改变。对于MTET患者，它是一种有价值的辅助技术。
如果手术进行得优雅、安全、完整的切除瘤壁，并且没有造成障碍，手术仍然是颅内表皮样瘤最好的治疗方法。遗憾的是，尽管采取了各种预防措施，但特别是在后组颅神经的背景下，几乎不可能完全切除囊肿壁，因为它实际上沿着脑池空间和脑的缝隙流动。它对关键神经血管结构的粘附使其成为一项困难的努力（despite all precautions, it is seldom possible to remove the complete cyst wall as it practically flows along the cisternal space and crevices of the brain. Its adherence to the critical neurovascular structures makes it a difficult endeavor, especially in the context of lower cranial nerves.）。因此，残余肿瘤和复发是一个实际的事实。在临床和放射学参数上仍然可以观察到非进行性残留，但需要定期长期随访，对固定参数进行比较3D图像评估，以宣布残留的稳定。特别是对大的残留/复发、症状性神经病变和异常进展的情况下，以完全切除为目的的再手术必须被推荐。
然而，放射外科正逐渐成为在偏远的、手术困难区域的小的生长的残留/复发病例的治疗选择（Radiosurgery is gradually becoming a treatment option in cases of small growing residue/recurrence in remote surgically difcult areas）。虽然本系列的一些作者已经报道了继发性三叉神经痛/神经过度活跃综合征的疼痛控制，但手术仍然是最好的方法，因为它可以立即控制疼痛，而不需要药物治疗。由于文献有限，我们不能主张在继发性三叉神经痛的ET中，是完全覆盖肿瘤还是仅针对神经或邻近的部分肿瘤覆盖是首选的方法（With the limited literature, we are not able to advocate if complete tumor coverage or only targeting the nerve or adjoining partial tumor coverage should be the preferred approach in ET with secondary trigeminal neuralgia）。在MTET 病例中，辅助SRS治疗是延长生存期的竞争性治疗选择之一，但大多数病例的预后仍然令人沮丧。
