《Strahlentherapie und Onkologie》杂志 2024 年6月13日在线发表德国Wege Klinik, Villenstr.的Michael Pinkawa , Jan Boström, Susanne Temming ,等撰写的《分割立体定向放射治多灶性低级别脑膜瘤疗后所有未治疗病变的消退-远隔效应还是自发消退?:病例报告及文献综述。Regression of all untreated lesions in multifocal low-grade meningioma following fractionated stereotactic radiotherapy-abscopal effect or spontaneous regression? : Case report and review of the literature》（doi: 10.1007/s00066-024-02248-0. ）。
目的:
据报道，远隔效应（Abscopal effects）主要发生在转移性癌症中，表明在未包括在放疗靶体积中的病变中有放射影像学反应。这种反应被解释为对放射治疗产生的肿瘤特异性抗原的体液免疫反应。在这个病例研究中，我们报告了第一个组织学证实的多灶性低级别脑膜瘤，所有其他病变在常规分割立体定向放疗(RT)后自发消退。
据报道，远隔效应主要发生在转移性癌症中，表明在未包括在放疗靶体积内的病变中有放射影像学反应。这种反应被解释为对放射治疗产生的肿瘤特异性抗原的细胞和体液免疫反应，在许多癌症类型中都有报道，如肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤和淋巴瘤。远隔效应是由涉及抗原呈递细胞和T淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应介导的。
随着免疫疗法的引入，人们对放疗免疫反应的认识有所提高。放射治疗与免疫治疗的结合似乎与最佳的免疫刺激作用有关。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡-1/程序性死亡配体1 (PD-1/PD-L1)等免疫调节剂可以增强T细胞对局部放疗的反应。
这是首次报道一例组织学证实的低级别脑膜瘤患者出现远隔效应。患者没有接受额外的肿瘤定向或免疫治疗来解释观察到的现象。
病例报告:
两个局部病灶（右侧额部和右侧蝶眶部），在最初诊断时被切除，患者为66岁女性。1年后对进展的枕部大脑镰病变进行RT。
图1。 T1加权MRI治疗计划显示治疗弧线(a)和轴状面(b)、矢状面(c)和冠状面(d)等剂量线，
一位66岁的女性在初次诊断为脑膜瘤病时，切除了一个较小的右侧额叶和广泛的症状性右侧蝶眶肿瘤，目的是减压眶部和视神经管。病理检查证实为I级脑膜瘤，无非典型特征，4%的肿瘤细胞中存在增殖相关抗原Ki67，以及多个CD68(分化簇68)阳性巨噬细胞。
随访期间右眼视力仍严重受损。药物治疗包括阿米替林、泮托拉唑、坎地沙坦、熊去氧胆酸、甲状腺素和安乃近[amitriptyline,pantoprazole, candesartan, ursodeoxycholic acid, thyroxine and metamizole.]。她患有多种过敏症(花粉症)[ multiple allergies(pollinosis)]。
一年后，患者在我们的中心出现了大脑镰的进展枕部病变，并浸润上矢状窦。脑磁共振成像(MRI)显示多发性脑膜瘤(脑膜瘤病)，包括双测半球幕上凸面，两侧蝶骨伴海绵窦浸润，右侧颅中窝和翼腭窝浸润。幕下区域未受影响。
在专用的Varian Novalis直线加速器(Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA)和Brainlab微型多叶准直仪(Brainlab AG, Munich, Germany)上对进展性枕部病变进行立体定向治疗，使用具有6MeV光子能量的多个电弧，每日单次剂量为1.8 Gy，总剂量为50.4 Gy，处方以最小计划靶剂量(图1)。
定期的MRI随访(放疗后3个月和12个月，然后每隔一年进行一次)显示治疗后病变有反应，其他颅脑表现最初稳定。12个月后，在未包括在放射治疗范围内的远处脑膜瘤病变处也可见肿瘤体积略有减小。最后一次随访影像学是在初次组织学诊断后8.5年，立体定向放疗后7.5年。所有初始病变几乎完全缓解(图2和图3)。临床上，除了右眼视力持续下降外，未发生局灶性神经症状。
图2治疗前计划治疗量水平的T1加权矢状面MRI (a)。12个月后病变已得到良好治疗(b)， 3年后前部局限性大脑膜瘤病变部分缓解(c)。7.5年后所有病变几乎完全缓解(d)。
图3治疗前颅底T1加权轴向MRI (a)。12个月后肿瘤有轻微反应(b)， 3年后部分缓解(c)， 7.5年后几乎完全缓解。
结果:
常规磁共振成像(MRI)显示，未经治疗的病变在放疗后1年肿瘤体积略有下降，并在进一步随访中继续下降。治疗后>7年，MRI显示所有初始病变几乎完全缓解。两篇关于脑膜瘤的报道发表在一名不典型脑膜瘤患者接受常规分割放疗和另一名颅内脑膜瘤患者接受放疗后。
文献综述
只有两个先前的出版文献报道了脑膜瘤诊断患者的远隔效应。以前没有发表过放射治疗组织学证实的I级脑膜瘤后出现远隔效应的病例。
我们对一名84岁的侵袭上矢状窦不典型II级脑膜瘤患者行肿瘤次全切除术。鼻窦处的剩余肿瘤部分用单次1.8 Gy的剂量治疗，总剂量为54 Gy。第二个右额部肿瘤病变直径> 3cm无症状。2年后，在MRI中诊断出治疗病变的肿瘤体积轻度减小，未治疗病变稳定。持续随访显示，不仅治疗后的病灶持续缩小，未治疗的右侧额叶病灶也持续缩小，包括周围脑水肿(放射治疗后3.5年的最后一次MRI)。
第二例报告是一名70岁女性颅内脑膜瘤病(推测为低级别脑膜瘤)累及颅底和颅骨。使用处方剂量为12 Gy的伽玛刀对引起症状性(共济失调、吞咽困难)脑干压迫的右侧岩斜坡肿瘤的50%等剂量线进行放射外科。肿瘤完全缓解在6个月时被诊断为零，持续到最后一次可用的随访时间为4.5年。
讨论：
这篇文章描述了在对进展枕骨病变浸润上矢状窦进行常规分割立体定向放疗后，对所有脑膜瘤病变几乎完全有效。组织学检查证实为一级脑膜瘤。放射治疗引发的免疫反应是这种罕见而令人惊讶的效果的最可能的解释。提高对各种转移性癌症免疫治疗的远隔效应和潜在触发机制的理解，对于改善多发性脑膜瘤患者的预后和生活质量也很重要。已知高达10%的诊断为脑膜瘤的患者发生多发性颅内脑膜瘤。
脑膜瘤的免疫微环境是遗传改变、免疫调节蛋白表达和肿瘤-免疫细胞相互作用的复杂相互作用。已知脑膜瘤可被免疫细胞浸润，包括小胶质细胞、巨噬细胞、B细胞和T细胞。已经发表了两例PD-L1抑制复发性脑膜瘤的病例报告，在纳武单抗（nivolumab）治疗后，肿瘤体积、脑水肿和患者报告的症状均有所减少。然而，评估免疫治疗脑膜瘤的临床试验主要集中在不典型脑膜瘤和间变性脑膜瘤。
辐射诱导的细胞死亡导致抗原从肿瘤细胞中释放，激活抗原提呈细胞和T淋巴细胞，并诱导细胞因子，进一步增强免疫作用。在中枢神经系统肿瘤中，由于中枢神经系统通常会逃避免疫反应，所以在报告的病例(上矢状窦浸润)这，种远隔效应很少被报道。正如文献中发表的两个病例一样，即使是低级别肿瘤，血脑屏障也可能由于浸润性肿瘤而被破坏，但也可能是由于局灶性照射。这种渗透和克服血脑屏障可能是免疫反应和远隔效应的先决条件。据报道，与颅底病变相比，凸面病变含有更多的肿瘤内T细胞。
一个特定的分割放射治疗尚未被证明是特别有利的，以诱导远隔效应。一项联合放疗与antitla -4的临床前研究发现，在乳腺癌和结肠癌模型中，与单次20 Gy的消融剂量相比，3个8 Gy和5个6 Gy的放疗效果更好。然而，其他研究也显示了单次分割与其他免疫疗法的显著作用。对脑膜瘤患者有限的临床经验也可显示1.8 Gy的常规分割治疗的效果，但对患者采用单次放射外科治疗也有效果。单次分割12 Gy(按50%等剂量线)的病例甚至在6个月内表现出特别快的反应，这在脑膜瘤放疗后的患者中是相当罕见的。
远隔效应依赖于体液T细胞介导的效应解释了发病延迟。根据一项系统综述，出现远隔效应中位时间为5个月，范围从放疗时开始到放疗后> 2年。如图2所示，仅在治疗3年后，位于前部的大脑膜瘤病变对放疗体积内病变的反应就很明显。这种延迟反应也可以从免疫治疗反应中得知。
除辐射剂量效应外，反应可能因肿瘤内异质性、肿瘤突变负荷、肿瘤大小和位置以及患者遗传谱而异。一项对转移性肺癌小鼠模型的研究表明，远隔效应依赖于种系p53状态，独立于免疫调节。
与假定与放射治疗相关的远隔效应相反，自发消退被定义为在没有任何治疗的情况下自发缓解。脑膜瘤自发性消退的报道极为罕见。在这些病例中，激素水平下降或微血管病变改变被认为是诱导肿瘤缩小的原因。动脉钙化可在老年和糖尿病患者中发生，增加了脑(和肿瘤)缺血的风险。最近发表的一份病例报告描述了脑膜瘤在10年内缩小近40%。患者为一名73岁的糖尿病女性，因认知功能下降，10年后复查MRI。
已知约70%的脑膜瘤患者表达孕激素受体。据报道，在停止激素治疗后，特别是停止孕激素治疗或女性产后或男性停止雄激素剥夺治疗前列腺癌后，出现了自发退化。除糖尿病外，肿瘤内出血后还可能出现肿瘤缺血断流，导致肿瘤缩小。与激素治疗或激素状态改变相关的因素，以及微血管病变因素，在我们的患者中是未知的，也不太可能。然而，不能完全排除它们。
结论:
本病例研究支持仅局部治疗进展性或症状性脑膜瘤病变，并定期进行仔细的MRI监测以进一步评估的概念。目前尚不清楚是否有潜在的积极干预措施可以引发远隔效应。我们应该支持进一步研究这种对患者有益的效果。
本病例研究和文献综述支持仅局部治疗进展性或症状性脑膜瘤病变，并定期进行仔细的MRI监测以进一步评估的概念。放疗对治疗体积之外的病变也有有益的影响，可能在初始治疗后>2年出现明显的延迟反应。目前尚不清楚是否有潜在的积极干预措施可以引发远隔效应。我们应该支持进一步研究这种对患者有益的效果。
