【综述】如何减轻立体定向放射外科引起的放射性坏死？

《Current Treatments Options in Oncology 》杂志2021年6月7日[22(7):57.]刊载新加坡、美国、加拿大、澳大利亚等国的Balamurugan A Vellayappan, Tresa McGranahan,Jerome Graber,等撰写的《如何减轻立体定向放射外科引起的放射性坏死？Radiation Necrosis from Stereotactic Radiosurgery-How Do We Mitigate?》（doi: 10.1007/s11864-021-00854-z.） 。

RN的影响因素

直接的因果关系（A direct cause effect relationship）可能是具有挑战性的，因为RN的发生可能是多因素的。还应考虑使用SRS的基本条件。与我们的直觉相反（Counter-intuitively），尽管转移性疾病患者的生存期较短，但接受SRS治疗的AVM患者出现RN的风险低于BM患者的。

1）剂量-体积相互作用:辐射剂量对RN有贡献。剂量超过24-25Gy的SRS引起RN的风险较高。Shehata等报道，在既往接受过WBRT治疗的患者中，处方剂量超过20Gy(脑转移瘤<2cm)增加了3级或更高级别(G3+)的毒性风险。此外，体积效应存在于大脑中，小的靶区可以安全地接受更较高剂量的治疗，随着肿瘤体积的增加，需要降低剂量。早期RTOG试验确定了根据最大肿瘤直径逐步降低安全进行SRS治疗的处方剂量。在RTOG 90-05的多变量分析中，肿瘤直径与3级以上（G3+）的肿瘤神经毒性显著相关，与2级（G2）肿瘤相比,直径在2 - 3cm之间的肿瘤有7.3倍的风险，直径在3- 4cm之间的肿瘤有16倍的风险。

2) 暴露于中-高剂量的未受累脑实质体积:在一些研究中，这已被证明是一个独立的危险因素。V12(接收12Gy或更高剂量的脑容积)的度量标准已被普遍报道与RN相关。然而，研究中所提出的临界值是不同的，其取决于潜在的条件和如何定义体积。在评估该度量标准（metric）时，始终不清楚是否应该从V12中减去大体靶体积(GTV)。尤其是对于较大的病变，这是一个重要的考虑因素。最近发表的HyTEC报告提出了一种更为保守的方法，即利用组织V12（the tissue V12）(即不减去GTV)。根据他们的正常组织并发症概率(normal tissue complication probability，NTCP)建模，当V12 <5 cc时，发生RN的风险约为10%或更低。与等量的（equivalent）V12值相比，SRS治疗AVM与较低的RN发生率相关。随着使用HSRT的增加，许多单中心队列报告了与RN相关的率和剂量-体积度量标准。Inoue等、Peng等提出需要计算受照单次分割14 Gy等效剂量的体积 (the volume received by the single fraction equivalent dose of 14 Gy，SFED V14）。假设alpha/beta（α/β）值为2，则转化为V23(3次分割)和V29(5次分割)。如果这些值超过20cc ， (需要手术干预)G3+毒性的概率约为4%。

3) 单个与多发性病变的SRS治疗:最近的试验和指南已经建议SRS用于治疗多发性脑转移瘤的患者。虽然没有头对头的比较表明，SRS治疗多发性脑转移瘤患者发生RN的风险较高，但预计照射脑实质的中间剂量溢出（the intermediate dose spillage to the brain parenchyma）要比SRS治疗单个病变的患者要高。先前的研究发现V12指标与肿瘤总体积呈线性相关，而不是与靶点的数目相关。对于多个靶点，目前尚不清楚是否要对每个病变评估V12指标，还是对患者作整体评估(即综合计划[ composite plan])。Minniti等人分析了使用LINAC-SRS治疗的910个靶区的患者，报告每个病变的V12，而不是综合方计划的V12，可预测治疗后的变化。

4) 既往辐射暴露:再程照射，特别是以前接受过SRS治疗，显著增加RN风险。来自UCSF的最大研究系列报告显示，再程-SRS治疗的1年风险为20%。在SRS 治疗之前或与SRS结合使用WBRT的情况下，RN的风险范围分别在4 - 8%之间。这些发现并不比单独SRS治疗的发生率高多少。

5) (包括免疫治疗、靶向治疗和化疗等)同步全身系统治疗的使用:关于同步免疫治疗的RN风险存在争议。Lehrer领导了一项针对SRS和免疫疗法治疗的脑转移留患者的个体患者数据的荟萃分析[61]。RN的总体发生率较低，为5.3%(95%CI 0.3 - 15.7%)，所有病例都涉及到伊匹单抗（ipilimumab）。这远远低于主要是在黑色素瘤脑转移瘤患者中的单中心的研究所的报告在联合免疫治疗和SRS治疗时的RN在14 - 37.5%之间。Martin等人回顾了单中心的数据，并报道了使用ipilimumab和检查点抑制剂会增加症状性RN的风险，其中只有ipilimumab具有统计学意义。有关同步靶向治疗安全性的数据很少。在Kim等的一项研究中，使用同步靶向治疗(定义为在五个生物半衰期内给药)增加了放射性RN的12个月累积发生率(8.8 vs 5.3%， p<0.01)。这在VEGFR(血管内皮生长因子）酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和EGFR （表皮生长因子）酪氨酸激酶抑制剂(TKI)中尤为明显。根据ECOG共识指南，同时使用BRAF抑制剂似乎不会增加神经毒性的风险。同时使用化疗和SRS，并没有显示会增加RN的风险，范围从4到17%。

6) 病变部位:脑的某些部位(如额叶和枕叶皮层、包括丘脑、基底神经节等大脑重要功能区)更容易发生RN，而其他部位(如脑干)则更具抵抗性。由于剂量溢出发生在非脑组织(如颅骨、皮肤)中，因此浅表病变发生RN的风险可能较深部病变低。

7) 计划靶区(PTV)体积:在处方等剂量中，如果大体肿瘤体积(GTV)大于计划靶体积（PTV）的边缘扩展（margin），则会包括较大体积的正常脑实质，因此容易发生RN。一项随机对照试验对1 mm和3 mm GTV-PTV切缘扩展进行研究。两组局部控制率相似;然而，3mm PTV边缘扩展组有较高的RN发生率。

8) 患者本身的放射敏感性（Intrinsic radiosensitivity）:对接受SRS治疗的AVM患者的研究表明，发生RN的患者对放射较为敏感。这是使用从最终发生RN的患者身上获得的皮肤成纤维细胞的体外存活曲线所显示的。

9)  SRS平台:SRS可以通过基于LINAC的平台(使用动态适形弧或VMAT)或(使用多个非共面射线束的)包括伽玛刀或射波刀等专用设备照射。尽管在PTV边缘扩展和处方实践方面存在固有的差异，但不同SRS平台的RN风险似乎没有差异。基于框架的伽玛刀平台通常使用0-mm的PTV边缘扩展，且按50%等剂量线处方剂量。这导致了较高的最大剂量/处方剂量率(≧2)，这与增加的神经毒性相关。基于LINAC的平台，通常使用可重新复位的面罩（relocatable masks），通常应用1-2毫米的PTV边缘扩展。剂量通常开到60 - 80%等剂量线，从而减少剂量不均一性。对于LINAC SRS治疗，剂量梯度可能与处方等剂量线有关，与90%等剂量线相比，当剂量按60 - 70%等剂量线处方时，可以看到更陡峭的梯度(向正常组织溢出较少)。剂量不均一性（Dose heterogeneity）(即热点)已被认为是导致RN的原因，特别是如果它们发生在正常脑实质所在的GTV-PTV边缘扩展中。在平台之间，与LINAC相比，Gamma Knife在治疗多个靶区时似乎有较少的剂量溢出。

10) 缺乏质量保证程序:考虑到高度适形的性质、陡峭的剂量梯度和每次分割大剂量，SRS是一种技术加强性（technologically intensive）治疗，潜在的误差是一个主要问题。缺乏一个可靠的端到端质量保证程序(即模拟、靶区勾画描述、制定计划、照射)确实增加与治疗相关的并发症的风险，包括RN。

RN的管理

一般来说，无症状的RN可以被密切观察。与肿瘤复发不同，RN可能自行消退，多达76%的病变可在18个月后消退。有症状的患者的一线药物治疗包括糖皮质激素(例如地塞米松)。皮质类固醇具有抗炎作用，并减少血-肿瘤屏障的渗漏（the leakiness of the blood-tumour barrier）。常用的起始剂量为4-8mg /天，剂量逐渐减少。患者可能需要长期使用类固醇从而受到包括肌病，胃炎和免疫抑制等类固醇毒性。贝伐珠单抗(抗VEGF单克隆抗体)可作为保留甾体制剂（steroid sparing agent）。一项综合分析显示，贝伐珠单抗可使大多数患者的放射影像学和临床症状得到改善。一项小型双盲随机对照试验和一项多中心前瞻性试验均显示，使用贝伐珠单抗后，大多数患者在影像学和临床方面都有改善。疗效是持久的(中位10个月)。尽管贝伐珠珠单抗很有希望，但必须考虑药物相关的毒性，包括出血、血栓形成和损害伤口愈合。其他治疗方法，如抗凝血剂和维生素E/己酮可可碱（itamin E/pentoxifylline）已经得到研究，但仍被认为是主流的。高压氧治疗(HBOT)已显示出在预防RN方面的潜力。使用HBOT来逆转已确定的RN是模棱两可的（equivocal），大多数研究仅限于病例报告。

对保守治疗后仍有症状的患者，或因肿块占位效应导致神经功能恶化的患者，应考虑进行手术切除。

手术切除有助于确诊，并可迅速缓解肿块占位效应和减少类固醇。然而，手术切除可能只适用于医学上适合的患者和易于接近的皮层病变。

对于不易通过手术接近的病变，一种将激光发射二极管放置在病变中心，称为激光间质热消融(laser interstitial thermal ablationLITT)的新的干预方法被越来越多地使用。LITT相比开颅手术具有相当少的侵袭性，并设法获得组织诊断。有趣的是，LITT已经被证明对复发转移性病变和RN均有效。一项前瞻性多中心研究调查了LITT对SRS治疗后进展的病变的效用。4例接受全热消融治疗的RN患者和4例复发的患者3个月控制率分别为100%和75%。大约三分之一的患者能够在手术后三个月内减少或停止使用类固醇。虽然样本量很小，但这些结果看起来很有希望。

减轻RN的策略

对RN的诊断和治疗具有挑战性。在患者的临床管理中，应预先考虑预防和减轻RN的策略。表1概述了我们提出的减轻策略。值得注意的是，多次分割SRS(或大分割SRT ,HSRT)正在被越来越多地使用。许多作者已经报道对大的病变使用HSRT可以在保持控制率的同时降低RN的风险。Lehrer发表了一篇国际荟萃分析，对24项研究分割和肿瘤体积影响的试验进行了分析。对于直径>3 cm的病变，分割显著降低发生RN的风险(7.3%vs 23.1%， p = 0.003)。病变<3cm的分割，无显著差异(6.5 vs 11.7%， p = 0.29)。最近发表的HyTEC论文证实了对较大的病变使用HSRT来降低RN的风险。然而，对于被认为是大的病变，所使用的精确的直径临界值从> 2厘米到> 3厘米不等。

表1 降低RN风险的减轻策略。

显然，使用单次分割SRS治疗的大的脑部病变患者存在较高的RN风险。因此，应该考虑HSRT。如果不能达到可接受的剂量约束，应考虑先期进行手术切除，然后再对瘤腔进行照射。关于剂量约束，HyTEC论文总结了现有证据，报告称如果组织V12(即包括靶体积)超过5,10和>15 cc，症状性RN的风险分别接近10、15和20%。这与QUANTEC推荐的V12为<5-10cc和英国SABR联盟指南的V12 <10 cc相一致。在HSRT的背景下，HyTEC的论文建议SFED 14Gy为<20cc(相当于3次分割的 V23和5次分割的V29Gy)，以限制G3+的毒性发生率<4%。显然，对以前接受过SRS治疗的患者应该谨慎。仍然不清楚脑实质从以前的放疗的恢复情况，或优选的时间间隔期。应使用尽可能小的PTV边缘扩展，通过优化患者设置和使用图像引导，减少暴露于高辐射剂量的正常脑实质的体积。

目前正在研究的新方法，如血管紧张素受体阻滞剂(单中心回顾性队列)和(临床前)超高剂量率(FLASH)照射，已经显示出可以减少辐射诱导的炎症反应的一些信号。

总结

有症状的RN往往是永久性的，并且继续是对管理治疗的难题，因此前提在于减轻和(如果可能的话)预防。显然，(包括固定、靶区可视化、治疗计划和实施照射)严格的SRS技术和遵守已知的剂量限制是重要的。，如大靶体积或再程照射等，在预期放射性坏死的基线风险很高的情况下，会需要考虑其他减轻的策略。这可能涉及降低处方剂量或采用诸如手术联合或不联合放疗或采取分割的方法等策略。值得注意的是，绝大多数报告的RN在本质上是回溯性的，通常来自单中心的研究系列。具有明确、基于共识的终点的多中心前瞻性登记将有助于指导临床实践。