《Journal of Neurooncology》杂志 2023年8月 25日在线发表意大利 Sapienza University of Rome的Raffaella De Pietro , Lucy Zaccaro , Francesco Marampon ,等撰写的综述《再程照射在复发性脑肿瘤治疗中的作用。The evolving role of reirradiation in the management of recurrent brain tumors》（doi: 10.1007/s11060-023-04407-2. ）。
尽管积极的治疗包括单独或联合进行手术、放射治疗(RT)和全身治疗，但很大比例的脑肿瘤患者会经历肿瘤复发。对于这些患者，不存在标准的医护，原发性或转移性复发肿瘤的管理仍然具有挑战性。影像和放射治疗技术的进步使肿瘤定位和剂量传递更加精确，从而减少了暴露在高剂量辐射下的健康脑组织的体积。放射技术已经从三维适形放射治疗发展到复杂的技术，包括调强放射治疗(IMRT)，体积电弧治疗(VMAT)和立体定向技术，无论是立体定向放射外科手术(SRS)还是立体定向放射治疗(SRT)。几项研究表明，第二个疗程的放疗是复发肿瘤患者的可行治疗选择;然而，单独或与其他局灶或全身治疗联合再程照射的生存获益和治疗相关毒性仍然是一个有争议的问题。
我们对复发性原发性脑肿瘤(如胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤和脑膜瘤)和脑转移瘤患者的再程照射治疗的临床现状和技术挑战进行了综述。相关的临床问题，如适当的放射技术和患者选择，最佳的放射剂量和分割，大脑对第二疗程放射治疗的耐受性，以及放射性反应的风险，已经被批判性地加以讨论。
引言
放射治疗(RT)仍然是大多数中枢神经系统(CNS)肿瘤治疗中不可或缺的一部分。在过去的几年里，技术有了显著的进步，产生了向肿瘤提供高度适形放疗的新方法，同时限制了对周围健康脑组织和危及器官(OARs)的辐射剂量。立体定向放射治疗(SRT)，以单次立体定向放射外科(SRS)或分次立体定向放射治疗(SRT)命名;由于与三维适形放射治疗相比，放射治疗在剂量适形性和靶外剂量快速衰减方面具有优势，因此经常用于治疗中小型病变。诸如调强放射治疗(IMRT)和体积调强电弧治疗(VMAT)等先进技术优化了对大体积和不规则形状的放射治疗。最后，使用正交x射线或锥形束计算机断层扫描(CBCT)等适当的图像引导放疗 (IGRT)系统，对于减少设置间隙和在治疗期间实现高精度患者定位是必要的。目前，人们对使用质子或重离子进行粒子治疗重新产生了兴趣，因为与大多数现代光子技术相比，质子或重离子具有内在的物理和生物特性，可以在保持高度适形靶覆盖的同时保留正常周围组织，并减少对患者的整体剂量。在肿瘤复发或进展的情况下，治疗选择包括手术，化疗或再程照射，单独或联合，作为潜在的挽救策略。由于其复杂性，所有的治疗决策都需要多学科的方法，并应考虑患者的具体特点。从历史上看，放射肿瘤学家对于在原始治疗量或接近原始治疗量时复发的肿瘤的第二疗程放射治疗一直持谨慎态度，因为担心放射副反应的风险，例如放射性脑坏死。然而，来自临床前动物模型和临床系列结果的证据表明，脑和脊髓具有明显的修复潜力，这表明对特定患者进行再程照射可能是一种可行的选择。在进行再程照射时，对复发肿瘤周围的正常脑组织和脑干、脊髓、视神经等敏感结构的照射剂量应尽可能低。为此，高精度立体定向技术允许高度精确的患者定位和剂量传递，在临床实践中取代了传统的RT，用于治疗复发性肿瘤患者，这些患者被认为需要接受再程照射。
我们对不同类型的原发性脑肿瘤，如胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤和脑转移瘤的再程照射进行了文献综述。放射生物学原理背后的再程照射和目前的临床证据对再程照射的疗效和毒性进行了批判性的讨论。
方法
我们按照系统综述和荟萃分析(PRISMA)指南的首选报告项目，使用PubMed和Scopus数据库对脑肿瘤再程照射的相关数据进行了文献检索。搜索关键词组合为:“再程照射”、“复发性脑肿瘤”、“胶质母细胞瘤”、“室管膜瘤”、“髓母细胞瘤”、“脑转移瘤”、“弥漫性内因性桥脑胶质瘤”、“脑膜瘤”（“reirradiation”, “recurrent brain tumors”, “glioblastoma”, “ependymoma”, “medulloblastoma”, “brain metastases”, “diffuse intrinsic pontine glioma” and “meningioma”）。检索仅限于1997年1月至2023年2月期间以英文发表的论文。包括临床试验、原始研究、综述文章、病例报告和病例系列，并仔细探索参考文献列表，以查找电子检索可能错过的相关论文。根据最初的搜索，总共确定了732篇文章。摘要筛选后，593篇文章被排除(重复或不相关)，139篇文章被纳入全文审查。排除了评估RT在复发性中枢神经系统肿瘤中的作用，但没有详细说明临床结果和/或再程照射的研究(n=70)。根据与本综述范围的相关性，最终对69篇论文进行了综述。提取光子或粒子再程照射后的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和毒性数据，并根据所调查的临床情况进行分组。
脑对再程照射的耐受性和剂量约束
正常脑组织剂量耐受是再程照射时的限制性因素。关于中枢神经系统结构耐受和恢复的数据来自临床前和临床研究。研究脊髓辐射耐受性的实验数据表明，中枢神经系统在治疗后具有从隐蔽性辐射损伤中恢复的能力。Medin等表明，与仅接受SRS治疗的对照组相比，一年后进行脊柱SRS再程照射与运动功能障碍风险增加没有显著相关性。猪先前接受RT治疗的总剂量为30 Gy，每组10次，每次3 Gy。在另一个系列，56只恒河猴的颈髓和胸髓上段分配接收两个辐射疗程,第一次疗程44 Gy，和再程照射57.2 Gy，2.2 Gy /分割。Ang等报道最初的RT后的第一年隐匿损伤的实质性修复。1到3年之间额外恢复率是100%,累积剂量低于110 Gy没有任何证据表明出现脊髓病（myelopathy）。基于这些实验数据，作者建议对选定的患者进行再程照射治疗时，使用首疗程放疗后隐匿性损伤的估计恢复率，1年约为50%，2年约为60%，3年或更长时间约为65-70%。总体而言，在先前的常规分割治疗后，以每天2 Gy的剂量对整个脐带横断面进行再程照射，在初始RT疗程后6个月，脐带耐受性似乎至少增加了25%。尽管大多数数据涉及脊髓耐受，但由于低α/β比，认为脑辐射毒性的发病机制及其潜在恢复与脊髓相似。
已经确定了脑肿瘤患者在SRS和SRT治疗后出现症状性脑坏死的估计风险。生物等效剂量(biologically equivalent dose，BED)为72 Gy(范围60-84 Gy)和90 Gy(范围84-102 Gy)，采用标准分割(每次分割1.8 - 2.0 Gy)，可预测风险约为5%。对于单次分割SRS，5cc、10cc或>15cc的正常脑容积接受12Gy (V12Gy)时，症状性放射性坏死的风险分别约为10%、15%和20%。因此，临床正常组织效应定量分析( the quantitative analysis of normal tissue effects in the clinic,QUANTEC)建议将单次分割V12Gy的限制在≤5 - 10cc。根据剂量/体积数据和临床风险估计，目前临床应避免1.8- 2Gy分割中视神经和脑干最大受照剂量分别超过55Gy和54Gy。SRS治疗后，建议脑干最大受照剂量为12 Gy，视器官最大受照剂量为8 Gy ;值得注意的是，视神经病变的风险仍然很低，对于视神经器官的一小部分，最大点剂量为10至12 Gy。关于中枢神经系统危及器官(OARs)对分次RT(分3 - 5次)耐受剂量的数据相对有限，剂量约束仍未得到验证。目前的临床建议表明，使用3次分割剂量时，脑干、视觉器官和脊柱的最大受照剂量不应超过23 Gy、19.5 Gy和22.5 Gy，使用5次分割剂量时，脑干、视觉器官和脊柱的最大受照剂量不应超过31 Gy、25 Gy和30 Gy[ Following SRS, a maximum dose of 12 Gy to brainstem and 8 Gy to the optic apparatus is recommended ; of note, the risk of optic neuropathy remains low for maximum point doses of 10 to 12 Gy to small portions of the optic apparatus. Data on tolerance doses of CNS organs at risk (OARs) to fractionated RT (3 to 5 fractions) are relatively limited and dose constraints remain not validated . Current clinical recommendations indicate that doses to brainstem, optic apparatus, and spine should not exceed a maximum point dose of 23 Gy, 19.5 Gy, and 22.5 Gy when using 3 fractions, and 31 Gy, 25 Gy, and 30 Gy when using 5 fractions, respectively.]。
不同的因素可能改变脑肿瘤再程照射后放射性坏死的风险，包括剂量和分割、靶体积、联合全身治疗和放射治疗疗程之间的间隔[Different factors may alter the risk of radionecrosis following reirradiation for brain tumors, including dose and fractionation, target volumes, combined systemic treatments, and interval between the RT treatment courses]。在他们对1996 - 2011年发表的30项研究的荟萃分析中，Sminia和Mayer发现使用线性二次模型并假设正常健康大脑的α/β比为2 Gy，将累计生物效应剂量（cumulative biologically effective dose）归一化为2 Gy/分割(EQD2)<96 Gy时，无放射性坏死病例。SRS系列中位累积EQD2 (111.6 - 137.2 Gy)普遍高于大分割(90 - 133.9 Gy)和常规分割再程照射(81.6 - 101.9 Gy)系列。对于接受大分割SRT或SRS治疗的复发性胶质母细胞瘤患者，累积EQD2 > 96.2 Gy的脑坏死发生率为2-12%，累积EQD2 > 137 Gy的脑坏死发生率高达17%。在最近更新的关于胶质母细胞瘤再程照射的文献中，经常规分割、累计EQD2剂量101 Gy后，放射性坏死的风险为0 - 3%;经大分割、累计EQD2剂量102 - 130 Gy后，放射性坏死的风险为7 - 13%;经累计EQD2剂量120 - 150 Gy的SRS治疗后，放射性坏死的风险高达24.4%。
很少有回顾性研究评估了累积EQD2值与敏感脑结构毒性风险之间的关系。Niyazi等考虑到视交叉、视神经和脑干的α/β比为2 Gy，在58例恶性胶质瘤患者中，分别使用最大EQD2值80.3 Gy、79.4 Gy和95.2 Gy进行再程照射，并没有发现相关的长期毒性。Lu等对弥漫性脑干胶质瘤的再程照射进行了系统回顾，包括共90例患者的7项研究，结果表明，采用2 Gy / 分割剂量的20-24 Gy二次疗程放射治疗与临床改善和放射反应相关，且无明显毒性。总体而言，这些数据表明，与脊柱一样，正常人脑在接受放射治疗后恢复能力相对较高且速度较快，并支持使用100 Gy左右的EQD2累积剂量进行再程照射的相对安全性，对于远离正常区域的小而明确的复发肿瘤，使用更高(高达120 Gy)的剂量进行再程照射是相对安全的。
放射治疗技术和靶区勾画
在进行第二疗程的局灶放射治疗时，高精度的肿瘤定位、靶剂量覆盖和剂量传递是至关重要的。在这种情况下，立体定向技术经常被采用，因为它们能够在靶体积边缘实现急剧的剂量下降，从而降低对周围敏感脑结构的辐射剂量。目前的立体定向技术包括伽玛刀(瑞典斯德哥尔摩，Elekta Instruments AB)和基于直线加速器(LINAC)的SRS系统，如CyberKnife (Accuray, Sunnyvale, CA, USA)或Novalis (NTx) (BrainLAB AG, Feldkirchen，德国)。传统上，接受伽玛刀SRS的患者被放置在具有亚毫米靶精度的刚性立体定向框架中,而使用基于Linac的无框架SRS系统治疗的患者通常使用热塑性面罩固定。使用现代图像引导放射治疗(IGRT)技术，如正交x射线(ExacTrac®Xray 6D系统)或锥形束CT (CBCT)，可实现亚毫米级的患者定位精度。对于小于3cm的靶标，放射剂量通常以单次分割的形式进行，而对于较大的复发性肿瘤，则经常采用大分割和常规分割方案。IMRT和VMAT技术可以实现高度适形的剂量分布。目前，还没有比较研究证明一种技术在脑肿瘤患者的局部控制和治疗相关毒性方面优于另一种技术。在质子治疗中，有两种主要的辐照技术，即主动扫描或铅笔束扫描和被动散射质子治疗。有限的数据表明质子治疗是复发性脑肿瘤的有效治疗方法，尽管没有对照研究表明质子治疗在局部控制和降低毒性方面优于光子放射治疗。
准确描述肿瘤体积和声速对精确计算空间剂量分布和最佳辐射计划至关重要。对于脑肿瘤，大体肿瘤体积(gross tumor volume, GTV)一般定义为MRI增强T1加权序列上可见病变。临床靶体积(CTV)包括潜在的疑似显微肿瘤浸润区域和潜在的显微扩散路径，可以通过在解剖学边界(如天幕、大脑镰和骨)限制的GTV上添加高达5 mm的可变边缘外扩来产生。一般来说，在SRS治疗期间，很少的(1-2毫米)或不使用GTV - CTV边缘外扩，目的是限制毒性风险，在大分馏和常规分割SRT期间，通常使用较大的边缘外扩至5毫米。先进的MRI技术，如弥散MRI和灌注MRI，以及带有放射性标记氨基酸的正电子发射断层治疗(PET)/CT成像，可能有助于通过显示肿瘤浸润来提高靶体积勾画的准确性，尽管它们在临床实践中的应用有限，需要更多的证据来证实其有效性。最后，根据放射技术和现有技术，应用0至3 mm的边缘外扩来产生计划靶体积(PTV)，这考虑了治疗计划和患者定位的不确定性。全脑放疗(WBRT)和颅脑脊髓放射治疗(CSI)可用于经脑脊液扩散到脑和脊髓的复发性肿瘤患者，如室管膜瘤和髓母细胞瘤。
胶质母细胞瘤
在标准放化疗后复发的胶质母细胞瘤患者中，再程照射越来越多地被用作治疗选择。表1显示了对不同放疗方案(包括或不包括全身治疗)后的生存率和毒性的再程照射研究总结。SRS或分割SRT的中位生存期为7至13个月，1年生存率为30-55%，1年神经毒性发生率为5%至20%。Minniti等报道包括在2005年至2020年间发表的16项研究中的901例使用单次分割SRS治疗复发性胶质母细胞瘤的临床结果，使用15-18 Gy的中位剂量，中位OS为7.5 - 13个月，中位PFS为4.4 - 6个月。尽管伽玛刀是最常用的SRS技术，但使用射波刀或基于Linac的SRS治疗的患者的临床结果并没有什么不同。Kazmi等最近对复发性胶质母细胞瘤采用不同SRS方式再程照射的50项研究(2096例患者)进行了系统综述，观察到12个月的OS和PFS率相似，分别为34%和16%。大分割SRT，给予中度减量(35-37.5 Gy, 分割10-15次，每次2.5-3.5 Gy)或高剂量大分割(27-35 Gy, 分割3-5次，每次5-9Gy),越来越多地用于再程照射，作为单次分割SRS的替代方案(表1。Fogh等观察到105例复发性胶质母细胞瘤患者接受10次分割总剂量为35 Gy的治疗后，中位生存期为11个月。在最近的一项综述中，报告了17项研究中995例复发性胶质母细胞瘤患者的大分割SRT的结果，在接受SRT治疗的患者中，使用2.5-4.0 Gy剂量的30-45 Gy和接受5-7 Gy剂量的25-35 Gy的患者中，观察到相似的中位生存期为9.2个月(范围从7.5到12.5个月)。
采用2 Gy的常规分割SRT，观察到类似的7至10个月的生存期。Combs等观察到，172例复发性低疾病和高度胶质瘤患者接受2 Gy分割剂量的36 Gy治疗，中位OS和PFS分别为8个月和5个月。组织学对结果有显著影响。GBM患者的中位OS为8个月，3级肿瘤患者为16个月，低级别胶质瘤患者为22个月;PFS的中位时间分别为5、8和12个月。
症状性脑坏死是再程照射后严重的晚期后果，1年的发生率为0 - 24.4%(表1)。据报道，累积EQD2 < 100-110 Gy的放射性坏死风险<10%，使用α/β比值为2 Gy的正常健康脑，累积EQD2 > 130 Gy的放射性坏死风险上升至25%。考虑到初始标准放化疗的EQD2为60 Gy，这意味着在临床实践中，再程照射剂量为单次15-16 Gy(EQD2= 63.7-72 Gy)或25 - 30 Gy，5次分割(EQD2= 43.7-60 Gy)，至少对于肿瘤体积相对较小的患者，放射性坏死的可接受风险约为10%。使用常规分割SRT，中位总剂量为36gy (EQD2= 36gy)，再照射后的低风险范围为0.8 - 6.8%，即使靶体积较大，约为100ml或更高，或使用可高达10mm的GTV- CTV大的安全边缘外扩的患者也是如此。
再程照射联合全身治疗的生存优势仍然存在争议。在一些回顾性研究中，与单独RT相比，RT联合烷基化剂提供了较长的OS和PFS时间，但这种益处似乎仅限于MGMT甲基化的肿瘤。相比之下，其他几个系列在放疗的基础上加化疗未能显示出显著的生存获益。回顾性研究发现，与单独再程照射相比，在SRS和SRT中加入贝伐单抗的生存期明显延长。另一个有争议的问题是全身治疗联合再程照射与单独全身治疗的潜在优势。在NRG Oncology/RTOG试验0525的二次分析中，Shi等研究了637例复发性或进展性GBM患者不同挽救治疗的影响，评估了剂量密集与标准剂量替莫唑胺对新诊断的胶质母细胞瘤的治疗效果。接受贝伐单抗(44%)、单独再程放疗(4%)、放疗和联合全身治疗(10%)或不联合治疗(42%)的患者中位生存期分别为12.2、8.2、10.6和4.8个月。虽然未接受补救性治疗的患者的生存期明显低于其他患者，但生存分析未能显示接受贝伐单抗再程照射或不接受再程照射的患者组之间的显着差异。在NRG Oncology/RTOG 1205 II期随机试验中，182例复发性胶质母细胞瘤患者接受大分割SRT (35 Gy / 3.5 Gy)，同时使用贝伐单抗或单独使用贝伐单抗，Tsien等观察到两组患者的中位生存时间相似，分别为10.1和9.7;然而，联合治疗与较好的6个月PFS相关(54%对29%，p<0.001)。治疗耐受性良好，很少(5%)急性和无延迟≥3级毒性，证实了现代放射治疗技术再程照射的安全性。
总之，对于复发性弥漫性胶质瘤患者，再程照射是一种可行的治疗选择。适当的患者选择对于获得生存效益至关重要。根据国际推荐和预后评分指标，年轻患者如果身体状况良好，且第一次放射治疗间隔至少6个月，应考虑再程照射。与胶质母细胞瘤相比，低级别胶质瘤患者的生存获益更长。根据肿瘤的大小和位置选择合适的放疗技术是治疗这些患者的关键因素，以获得更好的临床结果，同时限制潜在的毒性。对于大小为3-3.5 cm的小到中等大小的靶标，可推荐以一次或几次分割实施SRS，而对于较大的肿瘤，特别是靠近重要结构的肿瘤，应优先采用每次分割1.8 -3.5 Gy剂量的分割SRT。尽管在NRG Oncology/ RTOG1205中，再程照射和贝伐单抗联合治疗并没有显著改善复发性胶质母细胞瘤患者的OS，但联合治疗对6个月PFS率的有意义改善仍然是一个重要的目标，这对这种治疗选择有限的疾病是有益的。第二疗程RT联合烷基化剂洛莫司汀(欧洲复发性胶质母细胞瘤的标准全身治疗)比单独使用洛莫司汀的潜在优势将在一项前瞻性随机EORTC III期试验(LEGATO试验)中进行评估，该试验将于2024年第一季度在欧洲开始招募患者。
室管膜瘤
室管膜瘤是一种罕见的起源于神经外胚层的中枢神经系统肿瘤，可影响儿童和成人人群，约15%的患者为5岁以下的儿童。最大限度的安全切除，然后辅助RT照射肿瘤瘤床是标准的治疗方法。30-50%的患者可能出现复发性疾病，局部切除加再程照射治疗，因为全身治疗已被证明收效甚微。作为局灶性放疗或CSI放疗给予的再程照射与生存获益相关(表2)。Tsang等(2018)评估了101例复发性室管膜瘤患者，在先前给予54 Gy、每日1.8 Gy的局灶性放疗后，接受第二疗程的分割放疗。使用光子(n=88)或质子(n=13)，复发性肿瘤接受的中位剂量为39.6 Gy，每日1.8 Gy，以大体或切除的复发性肿瘤部位为部位;对55例复发性室管膜瘤进行了CSI治疗。两疗程间的中位时间间隔为26.8个月，总生存期和无进展期的中位时间分别为75.1个月和27.3个月;2年生存率和无进展率分别为74.9%和53.3%。CSI与预后改善相关，而男性、复发时的间变性组织学、治疗组和RT疗程之间的短间隔与预后较差相关，25例患者发生1-3级放射性坏死，10年累计发生率为26.9%，7例≥3级(10年累计发生率为7.9%)。在其他回顾性研究中，采用单次分割SRS (15-24 Gy)或三次分割SRS(每次分割7-8 Gy)进行了类似的局部控制，尽管与传统的分割方案相比，放射性坏死的风险增加了50%。
1999年至2018年在多伦多病儿医院和玛格丽特公主癌症中心进行的一项回顾性研究解决了CSI作为再程照射的一部分是否能改善临床结果的问题。2012年之前治疗的局部复发室管膜瘤患者接受局灶再程照射，而2012年以后治疗的患者接受CSI，每天1.8 Gy, 23.4-36 Gy，随后增强到切除/肉眼病变部位。在22例第一疗程放疗后局部失败的患者中，使用CSI作为再程照射与复发时间的显著改善相关;未接受CSI治疗组的中位复发时间和5年复发率分别为26.7个月和15.2%，而接受CSI治疗组的中位复发时间和5年复发率分别为未达到和83.3%(p=0.03)。然而，由于患者数量少，这一差异并没有转化为统计学上显著的OS差异。治疗是安全的，只有一名患者发生了3级放射性坏死。
综上所述，室管膜瘤的再程照射是一种有效的治疗方法，对于先前辅助局灶照射失败后局部复发病变的患者。与传统的分割方案相比，单次SRS治疗的使用与不良反应的风险增加有关，特别是对于较大的完整或切除的肿瘤。初步数据表明，与局部再程照射相比，CSI作为再程照射的一个组成部分提供了统计学上显著的PFS益处，尽管需要长期随访的大系列来证实其生存益处。有已发表的证据支持使用质子束治疗，因为它具有降低CSI患者晚期毒性的潜在能力。在这方面，一项对复发性室管膜瘤患者进行手术和分割再程照射光子或质子放疗的前瞻性研究的结果预计将于2028年公布(ClinicalTrials.gov，编号NCT02125786)。
弥漫性中线胶质瘤
弥漫性中线胶质瘤H3 K27改变(以前称为弥漫性内生性桥脑胶质瘤-DIPG)是极具进袭性的WHOIV级肿瘤，是儿童脑肿瘤死亡的主要原因，90%的儿童在最初诊断后2年内死亡。根据2021年发布的WHO第5次分类，弥漫性中线胶质瘤的特征是脑组织弥漫性浸润生长，累及中线结构(丘脑、脑干和脊髓)，并携带H3 k27m突变。RT，在1.8-2.0 Gy的分割中使用54-60 Gy仍然是标准的医护，但其作用主要是姑息性的，只能提供暂时的缓解。很少有研究对复发/进行性弥漫性中线胶质瘤患者再程放射治疗的临床结果进行研究。再程照射的中位剂量为18-24 Gy，每日1.8-2.0 Gy，已发表的6项研究报告的中位OS为4 - 8.3个月，中位PFS为3 - 4.5个月(表3)。欧洲一项回顾性研究评估了31例首次进展的弥漫性中线胶质瘤患者再照射的益处和毒性[89]。大多数患者采用传统的分次方案治疗，总剂量为20gy，每日1.8-2.0 Gy，单独或与全身治疗联合使用。再放射治疗后，报告的中位生存时间为6.4个月，而历史队列中39名患者在进展时未接受治疗为3个月(中位生存时间为13.7个月，而术前放疗后为10.3个月)。此外，近80%的患者在随访期间没有观察到危及生命或致命的毒性，临床改善。较长的放疗间隔是延长生存期的独立因素;相比之下，全身治疗的增加和年龄对生存率没有影响。在加拿大的另一项回顾性研究中，14例弥漫性中线胶质瘤患者接受了21.6 - 36gy剂量的局灶再照射，每日1.8 Gy，再程照射的中位OS为6.5个月，而46例未接受再程照射的患者的历史队列为3个月。在其他几个小型回顾性研究中也证实了第二疗程分割放疗的类似OS获益。使用总剂量24 Gy(每次分割1.8-2.0 Gy)的再程照射未观察到与严重神经毒性相关的情况。Amsaugh等在一项前瞻性I/II期试验中评估了弥漫性中线胶质瘤在肿瘤进展时接受再程照射的影像学改变、临床症状和患者或家属报告的生活质量。从再程照射开始，中位PFS和OS时间分别为4.5和5.8个月。接受12次24 Gy治疗的6例患者和接受12次26.4 Gy治疗的4例患者中有2例临床症状和生活质量改善，无3级毒性。在接受14次30.4 Gy治疗的2例患者中，1例发生3级毒性。
总之，对于DPG H3 K27改变的儿童，可以考虑第二疗程的RT。少数研究表明，再程照射后的中位生存期为5至7个月，尽管所有数据都来自回顾性研究。高达80%的患者可以观察到临床获益，这与生活质量的改善有关。使用20至24Gy剂量的传统分割放射治疗计划，再程照射产生的严重毒性似乎有限。关于再程照射的时间，两次放射治疗之间至少间隔6个月与更好的结果相关。未来的临床试验需要评估这类患者的最佳剂量、分割、治疗间隔以及同步使用的全身药物。
脑转移瘤
对于脑转移瘤数目有限(1-4个病灶)的患者，SRS是推荐的治疗方法，与WBRT相比，SRS可显著减少神经认知能力下降，但对OS没有不利影响。在最近的ESMO-EANO和ASTRO脑转移瘤治疗指南中，SRS也被推荐用于5-10个病灶的患者。据报道，SRS治疗后一年的局部控制率约为75%至90%，后期局部复发越来越多。对于局部复发性脑转移瘤患者，重复SRS治疗是一种具有挑战性的治疗方法，因为很难从治疗效果中识别进展，并且放射性坏死的风险增加。表4是对脑转移瘤再程照射研究的总结。在7-19个月的可变中位随访中，1年的局部控制率在70% - 95%之间，8项选定研究中546例患者出现症状性放射性坏死的风险约为7-16%(表4)。Sneed等对124例患者的229个不同癌症类型（最常见的是乳腺癌，肺癌和黑色素瘤）的复发性脑转移瘤，从治疗失败和放射不良反应风险两方面评估了重复单次分割SRS的有效性和安全性。中位SRS处方剂量为18 Gy，中位随访时间为14.5个月，对于平方平均直径（quadratic mean diameter）为0.75-2.0 cm的病变，1年无进展率为82%，症状性放射不良反应风险为11%。对于平均平均直径2.01-3.0cm的病变，SRS与65%的1年控制率和24%的症状性放射不良反应的较高风险相关。Kowalchuk等在另一项多机构回顾性研究中，102例患者123个脑转移瘤在既往SRS后局部或边缘复发后接受重复SRS治疗，报告1年局部控制率为79%，1年症状性放射不良反应发生率为7%。病变≤1 cm时，肿瘤控制性较好(p<0.005)。当累积最大剂量≥40 Gy或在重复SRS时受照12 Gy的正常脑容积<9 cm3时，症状性放射性坏死的风险较高(p<0.025)。在其他已发表的SRS或WBRT后的重复SRS系列中，1年的局部控制率为70-80%，症状性放射性坏死率约为7-16%。
分割SRS(2-5次)被认为是局部复发脑转移瘤的替代治疗方案。在一项系统回顾和荟萃分析中，Loi等报道了335例患者389个脑转移瘤接受单次SRS (n=282)或分次SRS (n=107)治疗的临床结果。从重复SRS开始的中位随访期为12个月，中位OS期为14个月，1年局部失败率为24%，放射坏死的粗算累积发生率为13%。
在局部控制和症状性放射副反应风险方面，使用16-19 Gy剂量的单次SRS和使用3次总剂量21-24 Gy的SRS没有差异，尽管接受3次SRS的病灶中位体积通常更大。肿瘤体积、组织学、较高的生物效应剂量和首次SRS间隔时间较长等因素均与放射性坏死风险增加无关。
总的来说，重复SRS已成为复发性脑转移瘤患者的有效策略。考虑到报告的患者人数相对较少以及研究的回顾性，无论是单次还是分次SRS都与高度局部控制性和可接受的症状性放射性坏死风险(<15%)相关。需要确定不同靶体积的最佳辐射剂量和分割，以及与全身药物的安全联合。
其他脑肿瘤
再程照射已被用作其他几种复发性脑肿瘤的可能的挽救性治疗选择。在标准CSI和后颅窝/肿瘤床增强后复发的髓母细胞瘤患者中，进行小型回顾性研究发现，第二疗程放疗后1年生存率为50-75%，局灶性复发患者的生存率高于弥漫性柔脑膜疾病患者。大分割剂量(25-30 Gy，分3到10次)通常用于局灶辐射，而20-24 Gy的剂量则用于整个脊柱，每日剂量为1.8 Gy。已知影响生存的因素包括复发部位单一、残留病变最小、第一次RT疗程的时间以及分子亚型。当脑和脊柱累积EQD2不超过150 Gy和120 Gy时，毒性风险较低。一些已发表的系列文献表明，对于颅底复发肿瘤(包括复发性进袭性垂体腺瘤和脑膜瘤)患者，二次放射治疗(使用光子或质子的SRS和SRT)可能是一种可行的挽救性治疗选择，这些肿瘤与症状性放射性坏死、颅功能障碍和辐射诱导视神经病变的风险相关。
结论
本综述综合了现有文献资料，为进一步研究奠定了基础。越来越多的研究表明，再程照射是复发性脑肿瘤患者的一种可行的治疗选择。虽然因为放射引起的毒性风险增加，在进行第二个疗程或放疗时需要谨慎，但大多数使用现代放射技术的研究表明，对于复发性脑病变患者，EQD2累积剂量为100至110 Gy，对于复发性脊柱病变患者，EQD2累积剂量为70至75 Gy，假设正常组织的α/β比为2 Gy，则再程治疗与放射副反应风险相关(<10%)。虽然现有数据支持在选定的脑肿瘤患者中使用再程照射作为挽救性治疗，但由于患者数量少且大多数研究具有回顾性，因此无法对第二疗程放疗的有效性和安全性及其优于其他治疗方案(全身治疗或重复手术)做出明确判断。只有经过适当随访的前瞻性研究才能确认不同肿瘤再程照射的OS获益，并解决诸如最佳放射剂量和分割、靶体积勾画、再程照射与新的全身药物和免疫治疗联合使用以及哪些患者将从治疗中获益最多等尚未解决的问题。在获得这些数据之前，在临床实践中对复发肿瘤患者进行再程照射以改善疾病控制和生存的决定应始终与治疗的潜在毒性进行权衡。
