《Int J Radiat Oncol Biol Phys》、杂志2022年1月刊载[112(1):4-21.]美国University of Texas Southwestern Medical Center的Robert Timmerman撰写的《大分割剂量约束限量表记事。A Story of Hypofractionation and the Table on the Wall》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.09.027.）。
我最近被告知我赢得了实际上我并没有参加过的一场评比。该杂志的新编辑Sue Yom在Twitter上发起了一项民意调查，该调查是通过@Radiation Nation发起的，问题是:“认为什么是大分割放疗治疗计划的黄金标准?（What do people consider the gold standard for treatment planning for hypofractionated RT?）”回答的选项是“HyTEC；AAPM TG - 101；Timmerman表；以及NRG/RTOG协议。”在24小时内，“Timmerman Sheet”获得了100多张选票，在德州西南大学我们称之为“约束表”，以37.5%的选票获胜。并不是说它很麻烦，但是其他两个选项，“AAPM TG-101”和大多数“NRG/RTOG协议”，直接取自我们的表的旧版本。所以，实际上我们得到了78%的选票。我们的团队在2002年左右开发了这些表格的第一版。这些表格在访问教授旅行、研讨会、培训项目中免费分发，并通过电子邮件分发给医生、住院医生、物理师和剂量测定学家。我被告知，各种版本的表格都被钉上图钉，以便贴在美国和国外剂量计划站周围的墙壁上以经常参考。
这项调查的结果可能会令人惊讶。毕竟，HyTEC倡议是一项正式的，几乎是艰巨的努力，为大分割治疗的治疗计划提供了一个彻底的共识指南。晚上下班后，我一边整理桌子，一边看我最喜欢的电视节目。那么为什么HyTEC没有在投票中胜出呢?显而易见的答案是，它是最近才出版的，中心可能会逐渐采纳它的建议并适应它的使用。相比之下，我们的表格已经有将近20年的历史了，这使得计划者能够适应它的格式和应用。我们的表格出现于SABR的早期，它们的概念和演变的故事已经成为SABR的整体故事和后现代的大分割使用的一部分。在这篇社论中，我想讲述我对这两个相互交织的故事的看法。
SABR（立体定向消融放疗）是我更喜欢的名字，而不是更呆板、更缺乏描述性（ over the duller, less descriptive,）的立体定向体部放射治疗(或SBRT)，它现在是一种常见的治疗方法，以至于不执行它的中心可以说是脱离了现代的基本功能。事实上，随着医疗补助和医疗保险服务中心可怕的转移支付模式的到来，我认为常规的分割放射治疗将很快变得站不住脚，这意味着几十年来长达6到9周的治疗方案的末日。相反，我认为，在没有补偿激励的情况下，几乎所有的放射治疗(除了儿科、生殖细胞和淋巴瘤)都将是短期的:SABR或接近SABR。我很幸灾乐祸，但就在不久之前，SABR曾被认为是激进的，甚至被完全蔑视。放射治疗的大咖们，如Henry Kaplan，Gilbert Fletcher，Isadore Lampe，和Franz Buschke，开发并提倡与之竞争的常规分割放射治疗，在促使医疗保险为更多的治疗支付更多的钱方面具有影响力，因为他们狂热地相信肿瘤和正常组织之间的差异修复的优雅生物学。这种常规的分割放射疗法在生物学上是如此宽容，甚至可以用于最虚弱的患者。常规分割的治疗计划相对容易，因为几乎任何方案都可以避免组织损伤，即使是治疗大体积正常组织的粗糙的、非适形野(例如，前后/后前对穿楔形野)。反过来，指导这种疗法的正常组织约束也非常简单(例如，2000年以前我钉在墙上的一页Emami约束量)。
在Fletcher的退休社论中，他坚定地警告该领域除非病人真的离死亡还有几天，不要给予每次分割的大剂量的治疗。毫无疑问，他有过有效的、个人的、关于大分割导致可怕的晚反应的负面经历。作为极致的大分割，SABR是对传统放射治疗的威胁，而在20世纪90年代中期通过来自世界各地的各种独立经验出现。然而，所有这些都源于技术的巨大进步，而Henry Kaplan，Gilbert Fletcher，Isadore Lampe，和Franz Buschke几乎都无法想象这种技术。SABR并没有利用差异修复的生物学特性，而是简单地利用技术将肿瘤与正常组织分隔开来。这些令人印象深刻的技术本可以用来进行传统的分割治疗((recall protons收回质子)，但幸运的是，SABR不仅是大分割，而且正如许多人情绪化地宣称的那样，是极端大分割。
尽管大多数早期的SABR治疗的是晚期转移性患者，但到1998年，我们迈出了大胆的一步，开始对早期肺癌患者进行治疗，这些患者可能活得足够长，从而真正经历晚期影响。我们的试点经验取得了积极的成果，受到了思想开明的领导人的赞赏2000年，我们的小组发起了一项试验，基本上重现了印第安纳大学早期的试验，但在一个大型的多中心联盟——放射治疗肿瘤小组(RTOG，现为NRG)中积累了患者。尽管实际启动第一个合作小组试验花费了许多年时间，RTOG 0236, RTOG疾病委员会明智地在注册点协商了购买条款。例如，他们想要一份正常组织的剂量约束清单，用于三次分割的治疗过程，以及一些关于如何构建剂量和评估计划的指南。对大多数委员会成员来说，给20 Gyx3次的分割是可怕的。他们想要的是纸面上的约束，如果得到遵守，这些约束将提供一些信心和保护。虽然我们当时已经治疗了几百名患者，但并不存在这样的约束。我们简单地创建了具有各向同性衰减的紧凑剂量分布。鉴于启动试验所需的这些坚定条件，我不被劝阻，开始制定有史以来第一个SABR剂量约束表。
现在作为一名真正的中枢神经系统医生，我已经有了一些短期剂量约束的经验。对于放射外科，我非常熟悉常用的Kjellberg等效应曲线，为特定大小的靶标提供安全的处方剂量(例如，2厘米的病灶照射20Gy，只有1%的坏死风险)。想想看:如果要报告一个2厘米病灶的1%的损伤风险，就需要对许多2厘米病灶的患者进行不同剂量的治疗(例如17-18 Gy, 19-20 Gy, 21-22 Gy)，以达到报告的安全剂量20 Gy。想象一下，当你深入研究那些难以找到的来源，发现并没有多少患者(主要是老鼠、猴子等)做出了贡献，而生成整条曲线的数据点也不到50个，你会有多么失望。事实上，著名的Kjellberg曲线的基础是……脆弱的。当时，我们都使用这条曲线来为肿瘤和动静脉畸形处方剂量。而且，尽管它的基础是现实的，但它主要是帮助放射外科专业人员避免毒性。
回到SABR。脊髓、食管、臂丛、心脏和气管3次分割的最大点剂量约束表迅速制定出来，见表1。
说实话，除脊髓外，这张原始表格的所有其他限值都是我有根据的猜测。当时，我请著名的放射生物学家、联合委员会成员Jack Fowler查看了一下表格，他友好地回答说，这些约束是合理的，没有问太多问题。回顾过去，最初方案中唯一没有显著改变的约束是我们的心脏最大点剂量为30Gy。所有其他的最初都过于严格(保守)，以至于我们目前的限制，以及HyTEC，允许更高的剂量而没有毒性。我并不为在一个最终改变了肺癌治疗标准的国家方案中设计(听起来比编造要好)约束而自豪。容我辩解一下，它让一个原本停滞不前的领域发展起来了。SABR不仅为医学上不能手术的早期肺癌患者提供了一个很好的选择，它还将放射肿瘤学推向了新的前沿，如治疗放射抵抗性肿瘤(我们过去称之为肝癌、黑色素瘤和肾癌)，治疗各种转移瘤，并使该领域放弃了长得不可思议的疗程(例如，前列腺癌要9周)。SABR在某种程度上开启了一场大分割革命，并让人们兴奋地认为该领域拥有未来。如果没有引入这一切都不可能实现，而引入需要对正常组织的约束。
当然，正常组织的耐受性随分割的次数呈非线性变化。因此，我们继续为1-、4-和5-次分割的SABR制作类似的表格，并添加部分体积限制。当时这个领域对建模治疗效果非常感兴趣，我们决定尝试一下。许多人主张使用通俗的线性二次(LQ)模型来简单地将我们的3次分割表转换为其他SABR选项。然而，这种练习很快就出现了问题，因为LQ模型明显高估了1-次分割治疗的效力。这并不奇怪，因为LQ模型是为传统的分割而开发的(即，在生存曲线肩部的小剂量)。因此，我们做出了妥协，开发了一个“通用”模型，将LQ与较老的多靶标模型结合起来。后者在20世纪60年代和70年代有大量有用的生物学数据，描述了肩部以上细胞死亡的性质，我们都知道与肩部内LQ相关的alpha/beta比值。通过通用模型，我们研发出1、3、4、5和8次分割的约束条件。这次我们甚至获得了来自van der Kogel和Medin的小鼠和猪脊髓耐受性以及来自Forquer的臂丛神经耐受性等更成熟的数据。这使得一些合理的插值和作更好的外推成为可能。
我们愚蠢地决定在《国际放射肿瘤学、生物物理杂志(International Journal of Radiation Oncology， Biology Physics）》上发表这个通用模型，这在放射治疗界引起了第二次轰动。我们认为对既定数学模型的天真应用引起了焦虑甚至愤怒。许多人已经放弃了传统的分割辐射，他们认为我们现在正在放弃经过时间考验的LQ模型。我们无力地为通用模型辩护，同时强烈主张提高SABR安全性的关键是在人体中进行谨慎的剂量增加临床试验。值得庆幸的是，我们进行了这些毒性研究，其中包括RTOG。与任何定义耐受性的数学模型相比，RTOG是一种更好的策略。随着数据的出现，我们将结果合并到我们的表格中，不可否认，有时仅基于病例报告。
关于这个故事，要问的一个棘手的问题是，如何发布一个主要是设计/建模的约束表。杂志不会要求确认或参考文献吗?这里用到一点狡猾的小聪明（a bit of devious brilliance）。Joel Tepper邀请我作为放射肿瘤学研讨会的客座编辑，主题是大分割。我按照要求召集了一群业界带头人，他们在这个话题上做出了出色的贡献。对于每一期的研讨会，客座编辑被期望写一篇介绍，这实际上是索引医学。我决定把这些表偷偷地放进介绍中，因为我知道它们永远不会以其他方式发布。在这篇文章中发现了一个扩展的约束表，标题是“大多数未经验证的SBRT正常组织约束（“Mostly Unvalidated Normal Tissue Constraints for SBRT.）”。现在已经出版和被引用了，通过引用研讨会的介绍，我很容易地多次重新发布了约束表的更新。谁说骗子永远不会赢（Who says cheaters neverwin?）?
如表2-表11所示，表2-表11将串行器官(管和线)与并行器官(器官实质)[e serial structures (tubes and wires) from parallel structures (organ parenchyma) ]适当分开。这种区别是相关的，因为这些组织有非常不同的策略来避免功能障碍:串行结构积极修复，而并行结构利用典型的巨大冗余和储备。虽然串行约束是直截了当的(实际上，“不要越过这条线”)，并行约束遵循临界体积形式主义，并由Schefter等和Ritter等作了最好地解释，因此，表中没有出现平均剂量限制。对于高度适形的，仅针对肿瘤的治疗，通常仅影响接触的邻近结构，平均剂量限制很容易被证明对影响毒性是没有意义的。
我个人感到自豪的是，我们的约束表促成大分割的重新出现，尤其是对SABR。但警告一句:约束，顾名思义，限量是限制和约束，特别是如果它们具有医学/法律含义时。1995年SABR之前的气氛受到太多限制。而这次，我指的是阻碍新想法、新调查和追求新机会的限制。对大分割的恐惧来自对剂量和晚期正常组织损伤的明显错误的认识。展望2021年，我的表格和Hy-TEC的最大点剂量限制无疑是错误的。它们只对现有的技术和方法有用。随着未来技术和方法的发展，例如，超薄铅笔束，我预测我们将能够将脊髓所能承受的最大剂量至少增加一倍。这样做将有机会根除目前很少受到控制的肿瘤。但如果我们限制这种创新，给本可以探索更好治疗方法的研究人员戴上手铐，这就不会发生。这就是把约束当作从我们目前的训练和经验中衍生出来的宗教的危险所在。
我很感激许多医生和物理师给我寄来的毒性报告，这些报告塑造了这些表格。当然，我相信HyTEC及其修订版最终将取代我们的限量表，这是正确的。但就目前而言，我们正在享受这场从未参加过的虚拟比赛的胜利。
