放射放射《Biomed Res Int.》杂志 2013年 12月29日在线发表Santacroce A, Kamp MA, Budach W, Hänggi D.撰写的综述《中枢神经系统放射外科放射生物学Radiobiology of radiosurgery for the central nervous system.》 （doi: 10.1155/2013/362761.）
根据Leksell所说，放射外科治疗的定义为“通过完整的颅骨，对一个小而关键的颅内容积进行单次高剂量的照射。”（ “the delivery of a single, high dose of irradiation to a small and critically located intracranial volume through the intact skull.”）在60年代早期概念提出以后，及在80年代后期概念引入到临床治疗方案中以前，对良性和恶性病变应用放射治疗，是通过不同的分割达到累积剂量。剂量分割的原理是为了减少靶区容积周围正常组织损伤的风险。对恶性肿瘤细胞培养线性放射生物学研究，以及接受常规分割放射治疗患者的临床经验，有助于建立放射生物学原则。放射外科治疗提供单次高剂量辐射，可转化为一种特殊的有毒副作用的放射性生物学效应。在50年代后期，放射生物学研究开始研究高剂量聚焦辐射对中枢神经系统的影响。目前众所周知的是，当单次高剂量的电离辐射被传送时，用于剂量分割的放射生物学原理是不可照搬的。本文综述对中枢神经系统放射外科治疗的放射生物学。
1.介绍
在上个世纪，使用放射治疗处置人类癌症取得巨大进步。在大多数情况下，辐射传输都是基于光子辐照，可以通过不同的技术设备和剂量计划实施。最近，特别是在本世纪初以来，开始实验使用重离子辐射，比如质子或碳离子，来进行放射治疗。在最近的时间里，这种高度生物有效的辐射也被引入到临床常规中，并取得了令人鼓舞的结果，但需要更长期的随访，以便得出更好的结论，从而确立临床治疗的适应证。
中枢神经系统（CNS），特别是脑实质，值得一些单独的思考。首先，TNM分类无法得到应用。此外，文献中，原发性脑肿瘤，即使是恶性的，继发转移也是一种真正罕见的情况，但也是不常见的。
因此，与人体其他器官相比，中枢神经系统暴露于电离辐射时的反应不同，并不令人惊讶。这使得中枢神经系统在放射肿瘤学、放射生物学和放射耐受性方面具有某种“独特”的特性。
任何医生都能意识到特定神经区域的重要功能，比如语言区域、视觉路径、脑干、边缘叶，以及他们应得到的“尊重”。在这些问题上，放射外科治疗并非例外。
在50多年前,根据这些推定假设，Larsson等开始进行放射生物学研究，以研究高剂量聚焦辐射对中枢神经系统的影响。借助立体定向框架对大脑内部坐标定位，实施高度聚焦的单疗程辐射，实现了放射外科治疗的定义。
今天，假设根据这些考虑，尤其是对中枢神经系统而言，剂量分割的放射生物学原理并不适用于单次辐射，这并不奇怪。存在的争议要么来自实验数据，要么来自临床经验。
结合放射外科作为神经外科手术工具，新开发的高精准放射治疗技术，即立体定向分割放射治疗和调强放射治疗（IMRT），正在稳步确立其在癌症治疗中的决定性作用。虽然新的辐射技术的优势在物理学基础上是显而易见的，但在评估这些治疗方式所使用的辐射剂量时，仍有一些放射生物学问题悬而未决。
本文的第一个目的是回顾目前发表的关于放射外科治疗的放射生物学原理的研究，澄清用于立体定向放射技术的定义和术语。
本文的第二个目的是回顾和比较临床剂量分割放射治疗中应用于放射外科治疗的数学运算形式的可靠性。
第三个目标是对中枢神经系统放射治疗的临床适应证和实验线性证据的简要总结。
2.放射外科和分割立体定向放射治疗
“立体定向坐标”的使用意味着具备三维坐标系统技术的支持，尤其是针对中枢神经系统，能执行一种可被应用于放射治疗和外科手术的医疗程序。立体定向放射是一种非常精确的技术，可以将适形辐射传递到一个小的靶区体积，即肿瘤或非肿瘤，且保护周围组织免受辐射暴露。大多数情况下，运用单次高剂量光子辐射，称作放射外科（RS），也被许多作者称为立体定向放射外科（SRS）。如果是借助立体定向坐标系统，超过一次剂量分割的应用辐射剂量，则被定义为分割立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy，FSRT）。立体定向分割放射治疗不应与调强放射治疗（IMRT）相混淆。在调强放射治疗中，累积辐射剂量，就像三维适形放射一样，应用于所给定的靶区体积，使用剂量分割，但不借助立体定向坐标系统。此外，单独的治疗射线束在实时只照射部分靶区：依靠分配不均匀的强度（例如权重）形成微小细分的辐射射线束被定义为“射野beamlets”。
目前的放射外科治疗的概念是指，靶区体积（正常或肿瘤）内的组织损伤符合预期的效果。从历史来看，由Larrson等开发的放射外科治疗的临床适应证的数量得到很大的增加。如今放射外科治疗中已确定能起治疗作用的包括体积小的脑部病变，如脑动静脉畸形，前庭神经鞘瘤，小型残留或复发的WHO I级脑膜瘤，以及依靠影像诊断的脑膜瘤。近来在如三叉神经痛和难治耐药的癫痫的功能性疾病领域的应用。
3.放射生物学原理
3.1. 放射生物学中的4Rs
任何医疗干预的目标都是在预期临床成功率效果方面能达到最高，而与治疗相关的副作用发生率最低。
放射治疗的放射生物学（毒副作用）效应是为了达到肿瘤控制率较高和与治疗相关的并发症发生率较低。从历史来看，辐射应考虑到不同的安全界限，包括在正常组织中显微镜下的肿瘤浸润。
剂量应用，特别是对恶性脑部病变治疗中的剂量应用，包括通过不同的分割的累积剂量应用，通常以不超过2 Gy的标准分割火超过2 Gy的大分割进行有效治疗或姑息治疗。目前借助通过CT扫描和MRI支持的3D模拟成像实施累积剂量。辐射时间、剂量和分割次数之间的关系，对给定组织的生物效应的影响，是基于放射生物学的四项基本原则，即电离辐射的“4 Rs”。
1.修复(repair)，放射引起的亚致死损伤后的细胞修复能力，
2.再增殖（repopulation），在分割放射治疗中肿瘤干细胞的存活，
3.再分配(redistribution)，在放射损伤后的细胞周期中，在同样分布的放射敏感和耐药亚群中，细胞再分配，
4.再氧化(reoxygenation)，重复辐射暴露后的乏氧肿瘤细胞再氧化。细胞的放射敏感性与乏氧细胞率成反比。剂量分割的应用会导致氧化（oxygenated ）肿瘤细胞死亡，然后是乏氧细胞的氧化作用，现在对后续剂量分割更敏感。
这些放射生物学原理是建立在“体外”实验的基础上的，这些实验使用的是一剂电离辐射，通常是光子，在试管中培养，例如，成纤维母细胞14，15。这些实验模型的结果和三维适形放疗的临床经验让医生得出结论，剂量分割会减少正常组织损伤的风险，从而降低了副作用的发生率。
这些放射生物学原理是建立在“体外”实验的基础上的，这些实验使用的是电离辐射剂量，通常是光子，在试管中培养，例如，纤维母细胞。这些实验模型的结果与三维适形放疗的临床经验一起使医生得出结论，剂量分馏减少了正常组织损伤的风险，从而降低副作用的发生率。
据报道，辐射剂量与期望结果与不理想效果之间的关系可以用S型的剂量-效应曲线表示。这个S形曲线表示的逻辑结果是定义一个治疗窗口，通过这个治疗窗口在不增加不理想结果的发生率（并发症发生率）的情况下，可以达到更好的期望结果（例如达到靶区体积的影像控制）。减少组织受照容积，可以使剂量-效应曲线移动，增加治愈和并发症可能性的分离。
放射外科治疗的基本原则是，通过降低靶区容积和高度适形的按所应用的安全界限放射辐照，与较大的靶区容积相比，并发症的发生率可能会大幅度地降低。
根据这一假设，产生以下关于放射外科治疗的定义：
1.“通过完整的颅骨，将单次高剂量的辐射传送到一个小型而重要的颅内容积”，
2. “立体定向放射外科治疗：在单次疗程中，立体定向引导传送聚焦辐射到指定的靶区靶体积”，
3. “在单个疗程中使用外部产生的电离辐射的规程，以消除或灭活通过高分辨率立体定向成像定义的靶区”（ASTRO SRS模型覆盖策略），
4．“是旨在向既定靶区体积提供高剂量聚焦辐射的技术，以引起一种确定的放射生物学效应”。
放射外科治疗的目标如下：
1.将靶区体积暴露在单次高剂量的电离辐射下，最终转化为一种特定的（有毒副作用的）放射生物学反应，
2.对所选择的靶区进行精确破坏，包括健康的和/或病理细胞，而不会对邻近组织造成严重的伴随的或迟发的辐射损伤。
3.2.数学公式和模型（略）
