《BMC Cancer》杂志2024 年1月 5日在线发表沈阳北方战区总医院（ General Hospital of Northern Theater Command）的Ying Sun1, Peiru Liu, Zixi Wang等撰写的《伽玛刀放射外科治疗复发性低级别和高级别胶质瘤的疗效和适应证。Efficacy and indications of gamma knife radiosurgery for recurrent low-and high-grade glioma.》（10.1186/s12885-023-11772-8 ）。
目的：
探讨伽玛刀放射外科治疗复发性低级别和高级别胶质瘤的适应证和疗效。
胶质瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，其治疗是神经肿瘤学中最具挑战性的问题之一。其高发病率和致死率严重威胁着患者的生命安全。目前国内对于复发性胶质瘤没有标准的治疗方案，可选择的治疗方案包括再次手术、基因靶向治疗、肿瘤电场治疗、化疗、再程照射等。再次手术并不适合所有患者，胶质瘤由于血流丰富、浸润性生长，手术风险和复发率相对较高。全身化疗可采用卡莫司汀、替莫唑胺(TMZ)或PCV(强的松、卡莫司汀、长春新碱)等方案，但通常只能提供极小的长期益处。
由于GKRS治疗周期短、经济负担低、不良反应少，近年来已成为临床医生日益流行的治疗选择。然而，已经有一些研究将GKRS应用于复发性胶质瘤患者的补救性治疗，但结果仍有待考虑。荷兰的一项研究评估了GKRS治疗复发性胶质母细胞瘤患者的疗效，结果显示高级别胶质瘤的局部控制率为27%，LGG的局部控制率为50%，所有患者的中位无进展生存期和总生存期(PFS和OS)分别为10.5个月和34.4个月。Dodoo等发现IV级胶质瘤患者行GKRS的中位生存期可达11.3个月，2年生存率为22.9%。Sharma等研究了GKRS在rGBM患者中的作用，估计补救性SRS治疗后的中位OS为11.0个月(95% CI 7.1-12.2)，中位PFS为4.4个月(95% CI 3.7-5.0)，肿瘤总体积、KPS评分和同质性指数(即异质性方案较多)是OS的独立预测因子。由于胶质瘤常浸润性生长，与周围组织界限不清，且GKRS剂量较集中，边缘剂量衰减较快，因此对使用GKRS治疗胶质母细胞瘤仍存在争议。本文将详细分析过去13年的治疗经验。
方法：
回顾性研究2009年至2022年期间107例接受GKRS治疗的复发性胶质瘤患者，其中高级别胶质瘤(HGG) 68例，低级别胶质瘤(LGG) 39例。Kaplan-Meier法计算总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。采用log-rank检验分析Cox比例风险模型的多因素预后。对不良副反应根据不良事件通用术语标准4.03版进行评估。评估主要临床特征的预后价值，包括组织病理学、Karnofsky 一般表现状态 (KPS)、复发时间间隔、靶区部位、两次或两次以上GKRS、手术切除复发、复发部位、左脑或右脑等。
本研究回顾性分析了2009年9月至2022年12月在北方战区总医院放疗科(GHNTO)接受头部伽玛刀治疗的复发性胶质瘤患者，通过放疗科头部伽玛刀数据库和电子病历系统(EMRS)软件进行检索，每3个月进行一次电话随访。患者治疗后按照临床指南定期随访，影像学资料来源于我院数据库。纳入标准如下:(1)初始治疗方案通过手术或穿刺活检明确病理诊断为胶质瘤(WHO分级I-IV)的患者。(2)原发肿瘤确诊复发(经反复手术或穿刺活检影像学证实或病理证实)。(3)复发后的治疗方案主要包括伽玛刀放射外科，在放疗科搜索伽玛刀数据库可获得详细的治疗方案。(4)患者的一般情况(性别、年龄、KPS评分等)、详细的治疗方案(首次会诊时的病理、首次会诊后的辅助治疗方式、复发时的年龄、复发后的手术、复发后的病理、伽玛刀治疗复发时的KPS评分等)、治疗后的副作用、疾病进展等可通过EMRS病案系统检索;或通过电话和门诊进行随访。排除标准为(1)临床资料不足。(2)不能或不愿意配合研究计划和随访。(3)可能导致伽玛刀治疗后严重不良反应甚至死亡的个体特征。(4)可能影响生存或疗效的合并症，如充血性心力衰竭、肝硬化、其他肿瘤、急性感染等。(5)缺乏自主性或无法参加3个月的随访。(6)患者就诊减少。我们通过临床记录、放射影像学报告、人口统计学数据和电话随访收集患者的临床特征，包括人口统计学特征(性别、年龄)、接受GKRS治疗前的治疗细节(初始手术时间、多次开颅手术、手术至GKRS的间隔、初始手术后辅助治疗、KPS量表)和GKRS治疗参数(靶区数目、靶区体积、最大剂量、边缘剂量、是否多次GKRS、同步/辅助化疗)。对于在同一GKRS方案中接受多个靶区治疗的患者，我们重点研究了首次GKRS治疗的总病灶体积参数。根据KPS量表评估患者的一般情况。表1总结了GKRS前后的临床特征。
GKRS过程
根据治疗前磁共振成像(MRI)数据，患者在局部麻醉下安装立体定向头架。术后行3.0T MRI检查并静脉注射钆对比剂。使用GE公司生产的3.0T磁共振成像机获取定位图像，通过特定网络传输到伽玛治疗计划系统。然后在神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理师的会诊下进行立体定向放射外科外科和剂量计划。靶标定义为T1加权轴向图像上的增强病灶，层厚为3.0 mm(图1)。根据美国放射肿瘤学会(ASTRO)指南的确认，仅针对进行性LGG和HGG，靶标勾画仅限于靶标增强病灶。靶体积中位数为18.5 cm3 (1.6 - 124.1 cm3)，最大中位数剂量为25 Gy (13.5- 42 Gy)，中位边缘剂量为13.0 Gy (7.5 - 24.5 Gy)。我们在图2中显示了治疗体积与其边缘剂量(图2a)和估计最大剂量(图2b)的关系。直径大于3.5 cm或位于关键功能区(如脑干)的病变在数周后2次治疗。
GKRS治疗后的药物治疗
患者给予甘露醇注射液125 mL BID和地塞米松注射液10 mL，每日1次静脉滴注，以减少和预防脑水肿的发生。44例患者在GKRS治疗后接受TMZ周期化疗(150-200 mg/m2)， 1-5天，28天为一个周期，21例患者接受剂量密度方案(75-100 mg/m2)， 1-21天，28天为一个周期，或100-150 mg/m2, 1-7天，14天为一个周期。1例患者接受PCV治疗;由于人数少，统计上不显著，因此没有对其进行分析。14例患者每3周接受7.5 mg/kg贝伐单抗治疗;贝伐单抗联合TMZ治疗5例。OS为GKRS开始至死亡或最后一次随访时间，PFS为GKRS结束至局部肿瘤进展或最后一次随访时间。随访时间定义为从GKRS到死亡或最后一次随访时间。使用不良事件通用术语标准4.03版对与治疗相关毒性进行评分。
统计分析
数据以中位数和范围表示。通过线性回归分析得到Pearson相关系数。生存分析采用Kaplan-Meier生存估计的log-rank检验。采用Cox比例风险模型进行多因素预后分析。采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，p < 0.05为差异有统计学意义。
结果：
中位随访时间为74.5个月。所有患者中位OS和PFS分别为17.0个月和5.5个月。HGG的中位OS和PFS分别为11.0个月和5.0个月。LGG的中位OS和PFS分别为49.0个月和12.0个月。多因素分析显示，两次或多次GKRS，左侧或右侧脑和脑干显著影响PFS。同时，KPS指数、两次及以上的GKRS、病理分级、脑干对OS有显著影响。分层分析显示，手术切除复发对LGG的OS和PFS有显著影响。KPS显著影响HGG的OS和PFS。GKRS治疗后未发现严重不良事件。
病人的特点
我们分析了107例患者的特征(表2)，其中HGG患者68例，LGG患者39例，所有患者的中位年龄为50.5(17-80)岁。所有患者均有组织学证实的胶质瘤。105例患者在GKRS治疗前至少接受过一次手术，2例患者经组织病理活检诊断(均为HGG)。8例患者(2例LGG, 6例HGG)无明确的GKRS治疗后疾病进展时间，但有明确的死亡时间。首次手术后接受辅助治疗73例，其中放化疗(47.7%)、EBRT(23.4%)、TMZ(5%)、GKRS(9.3%)，其余16例(15%)未接受辅助治疗。36例患者复发后接受两次或两次以上GKRS治疗。单因素分析显示，与OS和PFS相关的预后因素有:原发病理分级、复发时间间隔、复发手术、KPS、靶区数目、两次或两次以上GKRS、脑干和脑实质（brainstem, and encephalocele ）复发;中心剂量和外周剂量与PFS相关。
107例患者接受伽玛刀放射外科治疗后，分别于3、6、9和12个月监测局部进展率。分别为71.96%、47.66%、39.25%和32.71%。24例LGG患者3、6、9、12个月的局部进展率分别为87.50%、70.83%、66.67%、50.00%。其余83例HGG患者，3个月、6个月、9个月和12个月的局部进展率分别为67.47%、40.96%、31.33%和27.71%。PFS和OS的生存分析及预后因素见表2,Kaplan-Meier生存曲线见图2(a-d)。中位随访时间为79.5个月(95% CI: 60.6-98.4)。到研究结束时，65名患者在随访期间死亡。所有患者的中位OS和PFS分别为12.5个月(95% CI: 7.8-17.1)和5.0个月(95% CI: 3.8-6.2)。HGG的中位OS和PFS分别为10.0个月(95% CI: 4.9-15.1)和4.5个月(3.0-6.0)。LGG的中位OS和PFS分别为27.0个月(95% CI: 0.0-56.0)和12.0个月(95% CI: 3.9-20.1)。多因素分析显示，左右脑、两次或两次以上GKRS以及脑干是PFS的独立影响因素(p = 0.018, p = 0.023, p = 0.041, p = 0.034)。KPS指数、病理分级、两次及以上GKRS以及脑干是OS的独立危险因素(p = 0.001、p = 0.031、p = 0.002、p = 0.042)(表3)。
分层分析显示，术后复发是影响LGG生存率的独立因素(p = 0.009)。复发部位(脑实质)和手术是否复发是LGG患者PFS的影响因素(p = 0.009, p = 0.023)(表4)。KPS >80和服用两次及以上GKRS是HGG患者OS的影响因素(p = 0.001, p = 0.011)。KPS >80和脑干部位复发是HGG患者PFS的影响因素(p = 0.046, p = 0.018)(表5)。
在进一步的亚组分析后，我们发现KPS和靶区是3级胶质瘤患者PFS的影响因素(p≡0.006,p≡0.009)。此外，KPS也被确定为3级胶质瘤患者OS的独立影响因素(p≡0.041)(表6)。此外，复发部位(脑干)被发现是4级胶质母细胞瘤患者OS和PFS的独立预后因素(p = 0.008, p = 0.047)(表7)。
副反应
患者(84%)无不良反应，9例患者(10.2%)有轻度头痛(I-II级)，4例患者(4.5%)有轻度头晕，经甘露醇和激素对症治疗后缓解。恶心3例(3.4%)，恶心伴呕吐1例(1.1%)，经止吐及脑脱水治疗后缓解。2例患者疲劳乏力，休息后缓解。1例轻度嗜睡，3天后缓解。未发生严重不良反应。具体副反应见表8。
讨论：
胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的肿瘤。它们起源于大脑的神经胶质细胞，具有高进袭性和转移性。根据2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类，胶质瘤分为1 - 4级，其中1级和2级为LGG, 3级和4级为HGG。多项研究显著提高了对胶质瘤发病机制的认识，改善了胶质瘤患者的预后。
由于LGG的放射敏感性较差，因此更适合再手术。然而，特殊的所处位置使一些患者更适合GKRS。HGG侵袭性强，易复发。复发性胶质母细胞瘤患者的生存时间有限。再手术或放疗不良事件的风险可能增加，他们倾向于接受GKRS。Larson Da等发现影响所有级别胶质瘤放疗后生存时间的因素为年龄小、KPS指数高、肿瘤体积小、病灶单一。然而，在我们的研究中，年轻和单一病变与PFS和OS没有显著关系。尽管如此，高KPS指数显著改善了患者的PFS和OS，特别是KPS评分大于80的患者。我们的随访发现影响KPS指数的主要因素是术后状态，包括是否存在神经功能障碍、肢体运动障碍、癫痫、疲劳等。进一步分层分析发现，KPS指数是HGG患者OS的影响因素。KPS是HGG患者PFS的独立影响因素。
本研究结果提示GKRS治疗次数和复发部位(脑干)是影响胶质瘤患者OS和PFS的独立因素。进一步分析表明，这些因素对HGG患者的影响更为显著，提示复发性HGG患者GKRS治疗较少且脑干复发的患者预后更差。
与LGG患者相比，HGG患者预后较差，生存期有限。因此，我们将重点放在了HGG患者身上。进一步，我们将其细化为“3级胶质瘤”和“4级胶质母细胞瘤”，以提高伽玛刀对不同阶段患者疗效预测的准确性。我们的亚组分析显示，KPS指数是HGG的独立预后因素，也是3期胶质瘤患者的可靠预后指标。这意味着3级胶质瘤患者的KPS评分比4级胶质瘤患者更能指示其预后。KPS评分高的3级胶质瘤患者预后较好，生存期较长。诊断为4级胶质母细胞瘤的HGG患者预后较差，特别是发生脑干转移的患者。这类病人的存活率变得不稳定。建议3级胶质瘤患者集中精力恢复和维持他们的身体和功能状态。另一方面，4级胶质母细胞瘤患者应按照医生的指示进行3个月的随访，如果出现新的病变，特别是在脑干等罕见部位，应寻求早期干预。
专家建议复发性胶质瘤的早期二次手术治疗。本研究证实复发后再手术是影响LGG OS和PFS的独立预后因素。复发后接受二次手术的患者的中位生存期比未接受二次手术的患者长得多。
虽然早期二次手术预后良好，但内生性脑干或脑实质转移（endogenousbrainstem or encephalocele metastases ）由于其特殊的位置，被认为不适合显微手术，立体定向放射外科被认为是治疗脑干转移的一种推荐方法，特别是对于身体状况良好的患者。这项研究表明，当胶质瘤患者在特定部位(脑干、脑实质)复发时，PFS更糟。同时，对OS的影响并不显著，考虑到在这些区域出现复发灶的部分患者，由于该区域的特异性，无法进行手术或精确的伽玛刀剂量，更容易发生胶质瘤复发，PFS更短。
我们还报道复发病灶的位置及其与主要病灶的关系显著影响左脑或右脑患者的生存。左双侧与PFS显著相关。Scoccianti等研究发现，对于复发性胶质瘤患者，靶体积小于12.5 mL时，适合选择立体定向放射外科(12-15 Gy/F)，中位OS为7.5-16个月，中位PFS为4.6-7.0个月。多项研究表明，GKRS可能更适用于小型、局灶性或结节性复发性胶质瘤患者。一项研究发现靶体积小于14 cm3的患者SRS后的OS明显更好。GKRS治疗大病变可能会增加副作用的发生率。对于单个病灶较大的患者，我们将采用GKRS两次分割照射，既增加了肿瘤累积剂量，又减少了对正常组织的剂量，减少了副作用的发生。
本研究的单因素和多因素分析显示，重复GKRS可显著延长HGG患者的OS，改善患者的生活质量(图3)。这与Sadik ZHA等的研究结果一致。GKRS可以安全地用作复发性胶质瘤的补救性治疗，并可能以最小的负担提高HGG患者的生存率。多次GKRS治疗可能有利于HGG患者的OS。然而，我们的研究没有发现多次GKRS治疗对PFS的显著影响。然而，Cheon等进行的一项调查报告表明，只有当患者复发且活动状态评分良好且肿瘤体积有限时，多次GKRS治疗才能延长PFS。
虽然早期二次手术预后良好，但内源性脑干或脑膨出转移由于其特殊的位置，被认为不适合显微手术，立体定向放射手术被认为是治疗脑干转移的一种推荐方法，特别是对于身体状况良好的患者。这项研究表明，当胶质瘤患者在特定部位(脑干、脑实质)复发时，PFS更糟。同时，对OS的影响并不显著，考虑到在这些区域出现复发灶的部分患者，由于该区域的特异性，无法进行手术或精确的伽玛刀剂量，更容易发生胶质瘤复发，PFS更短。
我们还报道复发病灶的位置及其与主要病灶的关系显著影响左脑或右脑患者的生存。左侧与PFS显著相关。Scoccianti等研究发现，对于复发性胶质瘤患者，靶体积小于12.5 mL时，适合选择立体定向放射外科(12-15 Gy/F)，中位OS为7.5-16个月，中位PFS为4.6-7.0个月。多项研究表明，GKRS可能更适用于小型、局灶性或结节性复发性胶质瘤患者。一项研究发现靶体积小于14 cm3的患者SRS治疗后的OS明显更好。GKRS治疗大病变可能会增加副作用的发生率。对于单个病灶较大的患者，我们将采用GKRS两次分割照射，既增加了肿瘤累积剂量，又减少了对正常组织的剂量，减少了副作用的发生。
本研究的单因素和多因素分析显示，重复GKRS可显著延长HGG患者的OS，改善患者的生活质量(图3)。这与Sadik ZHA等的研究结果一致。GKRS可以安全地用作复发性胶质瘤的补救性治疗，并可能以最小的负担提高HGG患者的生存率。多次GKRS治疗可能有利于HGG患者的OS。然而，我们的研究没有发现多次GKRS治疗对PFS的显著影响。然而，Cheon等进行的一项调查报告表明，只有当患者复发且活动状态评分良好且肿瘤体积有限时，多次GKRS治疗才能延长PFS。
GKRS在治疗中枢神经系统肿瘤中具有明显的优势，定位准确，病灶区高剂量聚焦照射。相比之下，肿瘤周围的正常组织得到了更好的保护，这可以减少放射性脑对正常脑组织的损伤。而复发性胶质瘤患者往往已经接受过放疗，在GKRS治疗前视交叉、视神经、脑干和正常脑组织可能已经达到最大耐受。对于复发性胶质瘤，EBRT的外放射治疗通常是有限的，剂量也不会太高。本研究表明靶区最大剂量和边缘剂量是PFS的预后因素。因此，这些患者的PFS直接受到靶区剂量是否充足的影响。在本研究中，84%的复发性胶质瘤患者无不良反应，有III-IV级严重不良反应。因此，与常规放疗相比，复发性胶质瘤的GKRS可以增加靶剂量，降低副作用的风险。虽然立体定向放射外科是一种可行的治疗方法，但应注意全身治疗。有研究表明，复发性胶质母细胞瘤患者在GKRS治疗后接受贝伐单抗治疗，中位生存时间为18个月。SRS治疗后1年生存率为73%，III级毒性较低(9%)。与未使用贝伐单抗的患者相比，他们有更高的生存期(12个月vs 18个月)。Gutin PH等人发现，在大分割立体定向治疗方案中，添加贝伐单抗也会增加OS。然而，一些研究报道，在多变量模型中，它很少与改善的OS显著相关。我们也未发现其与PFS和OS有显著相关性，可能是由于本研究随访时间较长，使用贝伐单抗治疗的患者较少。但从贝伐单抗患者的临床表现来看，用药后脑水肿症状明显缓解，生活质量得到改善。接下来，我们将收集更多的病例来证明在GKRS治疗后应用贝伐单抗可能是一种有价值的辅助治疗。
研究的局限性
本文的局限性如下:首先，由于回顾性研究依赖于已收集的历史数据，这些数据可能不完整、不准确或不一致。数据质量问题可能导致有偏见或误导性的结果。在数据收集过程中，我们尽量使用可靠的数据来源，保证数据的准确性和完整性。对不完整或不准确的数据进行适当的处理和分析。其次，回顾性研究可能存在选择偏倚的风险，即在研究样本的选择上存在偏倚。这种偏差可能是由于样本选择的主观性，不完整的记录，或缺乏代表性。选择偏差可能导致不准确和有偏差的研究结果。在样本选择过程中，我们尽量选择具有代表性的样本，避免选择偏差。排除一些不具代表性的治疗病理，以确保样本的多样性和代表性。本研究的样本量需要扩大。本文纳入我院近年来107例接受GKRS方案治疗的复发性胶质瘤患者的临床资料，增加样本量将进一步提高临床证据的说服力。第三，回顾性研究可能存在混杂偏倚的风险，即与研究因素(年龄、肿瘤位置、病理分级)相关的其他潜在影响可能对研究结果产生影响。混淆偏倚可能导致不准确和误导性的研究结果。我们使用多变量分析方法或其他统计方法来处理混杂因素的影响。本文根据胶质瘤恶性程度分型对LGG和HGG患者进行分类。未来采用细胞形态学和分子病理学相结合的分类模型，将更准确、全面地评估GKRS的治疗效果。
结论：
GKRS是一种安全有效的治疗复发性胶质瘤的补救性方法。此外，它可以在多次复发后使用，副作用可耐受。
GKRS是一种安全有效的治疗复发性胶质瘤的补救性药物。GKRS可显著延长患者的OS和PFS，改善患者的生活质量，延长患者的生存期，尤其是复发病灶小、间隔时间短、KPS高、以及多次接受GKRS治疗的患者。
