1.1引言
在放射治疗中使用大分割并不是一个新概念。事实上，这是一个非常古老的理论，可以追溯到二十世纪的前三分之一，这是放射肿瘤学领域发展到今天的早期阶段。然而，由于一个多世纪以来物理学和成像技术的进步，现在大多数正常组织都可以被排除在辐射野之外，自其最早的化身以来，大分割已经被“重新利用”到今天的用途，这在1900年是不可想象的。
为了更好地理解为什么大分割术在20世纪20年代后期基本上被放弃，直到21世纪初才重新出现，我们有必要对放射治疗和放射生物学的历史进行概述。在许多方面，这两个学科是并行发展的。除了少数显著的例外，近60年来放射治疗的进展是基于经验的，放射生物学的进展很少有临床应用。这种情况在20世纪50年代开始改变。
1.2历史背景
1.2.1分割放射治疗的早期历史
在二十世纪之交，德国物理学家威廉Röntgen发现了x射线，他把x射线描述为从带电的真空管中发出的看不见的、“神秘的”辐射，这种辐射能够在铂氰化盐中产生荧光。第二年，法国物理学家亨利·贝克勒尔（Henri Becquerel）从自然物质（铀元素的化合物）中发现了类似的辐射，这种辐射不需要外部能源，但就像可见光一样，可以使照相胶片曝光。又过了一年，皮埃尔和玛丽·居里发现并分离出了导致这种“放射性”现象的一些元素，包括镭、钍和钋。x射线和放射源（发射γ射线）在成像和癌症治疗方面具有潜在的医学应用，这是显而易见的。在1896年至1900年之间，当时皮肤科医生和外科医生所从事的放射治疗的新兴领域已经声称可以治愈良性和恶性皮肤疾病。
在放射治疗的早期，x光机和镭照射器都被用于癌症治疗，尽管x射线管的可用性、便利性和便携性使它们具有明显的优势。除此之外，随着技术的进步，x射线机提供的辐射输出强度比低活度的镭源高得多，使用x射线进行放射治疗（称为远程治疗）很快成为国际标准。尽管如此，法国人继续发展和改进放射源的使用，这种做法演变成了现代的近距离放射疗法。
当时缺乏对电离辐射的物理性质和如何量化辐射剂量的了解，更不用说对其生物效应的了解，各种“哲学”发展为如何最好地治疗病人。一个基本的放疗原则很早就被认识到：治疗比率的概念，一种应用于治疗计划的风险与收益方法[the concept of the therapeutic ratio, a risk-versus-beneft approach applied to treatment planning]（图1.1）。
图1.1治疗比例概念，用图形表示。良好的治疗比率意味着肿瘤的放射反应大于周围正常组织（左图）。在治疗比例不利的情况下（右图），不可能在不明显损害正常组织的情况下获得良好的肿瘤控制。
理论上，任何恶性肿瘤都可以通过提供足够高的辐射剂量而被根除。然而，在实践中，对正常组织的损伤，必须与肿瘤一起照射，限制了可以安全给予的总剂量。因此，必须在正常组织受到辐射损伤的可接受概率和肿瘤破坏的概率之间取得平衡。
因为外科医生是放射治疗的早期实践者之一，从1900年到20世纪20年代，一种流行的策略是将放射治疗视为类似于手术；也就是说，试图用一个大的“杀瘤”剂量在一次手术中根除肿瘤。这种大剂量技术成为一种常用的放射治疗方法，并且还提供了一种（有些武断的）生物学解释：如果给予过多剂量，肿瘤会对放射治疗产生越来越大的抵抗力，正常组织会因“累积损伤”而优先受损，最好是在不超过几天的时间内进行一次或几次大剂量的放射治疗。然而，很快就发现这种方法并没有优化治疗比例，而且生物学原理是不正确的；正常组织并发症通常相当严重，更糟糕的是，局部肿瘤复发率高得令人无法接受。一个早期的例子，在这个病例中涉及良性毛痣(a benign hairy nevus)的治疗，如图1.2所示。
图1.2在“大剂量”时期接受广泛毛性痣治疗的儿童的皮肤辐射效应的时间过程（左），治疗结束后一周（中）和75年后（右）。急性时，皮肤损伤包括大面积湿润脱屑，但随着时间的推移，观察到纤维化、坏死和伤口愈合不良，并持续患者一生。使用这种大剂量、大容积技术治愈的患者很少，通常在正常组织损伤出现之前很久就死亡了。然而，在这个特殊的病例中，（良性）毛痣被根除了。
如前所述，镭疗法在法国得到了更广泛的应用。镭的应用需要较长的总体治疗时间，以便达到与x射线相当的总剂量，因为其活度较低。虽然多日治疗在患者周转量（patient throughput,）方面不太方便，但皮肤癌和宫颈癌的临床结果通常优于x射线治疗。近距离放射疗法的支持者还提出了一种生物学上的理由，这种理由更多地是基于实验室研究，而不是理论或猜想。早在1906年，两位法国辐射生物学家Bergonié和Tribondeau从组织学上观察到，与睾丸基质中分化良好、未分裂的细胞相比，大鼠睾丸中未分化、快速分裂的精原细胞在较低的辐射剂量下显示出损伤的证据。基于这些观察，他们提出了一些基本的“定律”，说明放射治疗对(1)活跃分裂的；（二）能够长期分裂的 ；(3)差分化或未分化的细胞是选择性的[they put forth some basic “laws” stating that radiotherapy was selective for cells that were (1) actively dividing; (2) capable of dividing for extended periods; and (3) poorly or undifferentiated]。当时已经知道，一些肿瘤含有比大多数正常组织分化程度低、增殖能力强的细胞。因此，Bergonié和Tribondeau推断，多次辐射暴露会优先杀死这些肿瘤细胞，同时保留辐射野中正常组织中缓慢增殖的分化细胞[multiple radiation exposures would preferentially kill these tumor cells, while preserving their slowly proliferating, differentiated counterparts in the normal tissues included in the radiation feld.]。
在20世纪20年代，大剂量技术开始不受欢迎，特别是考虑到克劳德·雷戈(Claude Regaud )和他的同事们的开创性实验，他们建立在贝尔格尼埃尔和特里邦多(Bergonié and Tribondeau)早期的工作基础上。Regaud巧妙地使用兔子的睾丸作为模型系统，他认为精子的产生过程（即相对未分化的细胞快速而无限期地增殖）与肿瘤的行为近似，阴囊可以作为具有代表性的限制剂量的正常组织。Regaud表明，只有通过使用多次、较小剂量的辐射才能使动物完全绝育，而不会对阴囊造成严重伤害。
这些原理很快就被法国医生Henri Coutard在临床中进行了测试，他在人类患者中使用了多次小剂量的x射线，时间较长。头颈癌患者的临床结果得到了很大的改善，在几周的时间内使用许多小剂量增量的分次放射治疗很快成为了标准的治疗方法，并在很大程度上一直保持到今天。
总结：与今天使用的大分割法的相关性
•在放射治疗的早期，即20世纪的前30年，使用一次或几次大剂量的极端大分割是一种治疗标准。
•当肿瘤控制不佳和正常组织并发症严重时，随后放弃了该方法。
•放射生物学的早期研究确定，优化治疗比例的最佳方法是在数周内提供许多小剂量分割。
•将这些信息转化为临床治疗，在几周内使用小剂量的分割放疗大大改善了治疗效果，并成为新的治疗标准。
1.2.2等效应关系
一旦分割放疗成为新的治疗标准，一个不同的问题就出现了，即不同的医生如何采用不同的分割方法，例如，递送多少次分割、分割之间的时间、总剂量、总治疗时间等，在肿瘤控制和正常组织并发症的概率方面进行相互比较（how many fractions delivered, time between fractions, total dose, overall treatment time, etc., could be inter-compared in terms of tumor control and normal tissue complication probabilities.）。一种方法是确定“等效（equivalents）”，即产生相似结果的治疗组合（treatment combinations that yielded similar outcomes）。
一些研究者发表了皮肤红斑的时间-剂量当量[Time-dose equivalents for skin erythema ]，这些时间-剂量当量为计算其他正常组织和肿瘤反应的当量奠定了基础。通过绘制特定组织中特定等效应所需的总剂量，作为可变治疗参数之一（总治疗时间，分割次数或每次分割剂量）的函数，可以推导出所谓的等效应曲线[By plotting the total dose required for a particular equivalent in a particular tissue, as a function of one of the variable treatment parameters (overall treatment time, number of fractions or dose per fraction), a so-called isoeffect curve could be derived.]。从理论上讲，所有时间和剂量组合构成了某一终点的等效应曲线，将产生等量的组织或肿瘤反应(. All time and dose combinations that comprised an isoeffect curve for a certain endpoint would, theoretically, produce tissue or tumor responses of equal magnitude.）。
在20世纪30年代，人们对治疗后正常组织并发症是如何以及何时发生的，以及它们的严重程度与总剂量的关系也得到了更好的认识(how and when normal tissue complications occurred after treatment, and their severity as a function of total dose. )。据推测，这些并发症是（直接或间接）杀死组织内关键细胞的结果，因此辐射剂量越高，杀死的细胞越多，并发症就越严重[Presumably, these complications were the result (directly or indirectly) of the killing of critical cells within the tissue, so the higher the radiation dose, the more cells were killed and the more severe the complication.]。同样清楚的是，皮肤，在大多数情况下限制剂量的正常组织，可能会出现不止一种并发症，而且在并发症发生之前，每种并发症似乎都有自己的阈值或耐受剂量，这反映了组织的放射敏感性。然而，该损伤的临床表现的“早”或“晚”[earliness or lateness]是一个单独的现象，与组织的细胞更新模式更相关。
第一次发表的等效应曲线是由Strandqvist在1944年提出的，如图1.3所示。当绘制总剂量与总治疗时间的对数-对数刻度时，各种皮肤反应的等效曲线和皮肤癌的治愈被绘制为平行线。
图1.3 Strandqvist的等效应曲线首次发表于1944年，它绘制了总剂量的对数，以实现测量的等效应作为总体治疗时间的函数。总的治疗时间越短，治疗计划越分散，产生等效所需的剂量就越低。
如图所示，Stranqvist等效应曲线表明，在保持正常组织耐受范围内的情况下，使用延长的治疗时间和多个小剂量分割来优先根除肿瘤并没有治疗优势[there would be no therapeutic advantage to using prolonged treatment times and multiple small dose fractions for the preferential eradication of tumors while staying within the tolerance of the normal tissue]。然而，具有讽刺意味的是，人们已经知道，治疗比率确实随着延长而增加，而不是非常短的整体治疗时间(the therapeutic ratio did increase with prolonged, as opposed to very short, overall treatment times.)。然而，这些曲线在预测皮肤反应（当时是剂量限制）方面的可靠性使它们非常受欢迎。
在Strandqvist之后近25年，Ellis重新审视了他流行的等效应曲线，并掌握了猪皮中分割效应的放射生物学新知识，于1969年提出了NSD概念。NSD方程:
其中D是总剂量，N是使用的分割次数，T是总治疗时间，NSD是标称标准剂量（与组织耐受性相关的比例常数），特别是在数学上简化的衍生物，如TDF方程出现后，被广泛使用。NSD模型的主要创新之处在于将分割次数的影响与总体治疗时间的影响分离开来，事实上，分割次数（因此，规模）在两者中更为重要。
NSD方程的引入允许世界范围内的放疗治疗实践与假定的“生物等效性（biological equivalence）”进行比较，前提是它不用于涉及分割极值或总时间超出模型所依据的数据范围的治疗（即Strandqvist曲线）。它还提供了在无法预见的治疗中断情况下修订治疗处方的手段。然而，NSD公式不具备处理一些临床问题的能力，特别是对正常组织的晚期效应的预测，随着能够治疗深部肿瘤的超电压直线加速器的出现，正常组织取代皮肤成为约束剂量的。鉴于NSD模型出现的局限性，有必要采用新的、基于放射生物学的等效应建模方法。
总结：与今天使用分割法的相关性
•等效应曲线绘制了特定肿瘤或正常组织终点所需的总剂量，作为一个可变治疗参数的函数，如总治疗时间或分割次数。所有落在特定等效应曲线上的时间剂量组合都被认为是生物等效的。
•感兴趣的等效应包括肿瘤控制和各种正常组织并发症，典型的是皮肤，如脱屑、坏死或纤维化。
•一些并发症发生在放疗期间或完成后不久，称为“早期效应”，而其他并发症则需要数月或数年才能显现，称为“晚期效应”。
•引起特定并发症所需的总剂量反映了组织的放射敏感性，但并发症出现所需的时间与组织的自然细胞更新过程有关。
从等效应曲线推导出的数学模型，即NSD方程，可以计算不同治疗方案的生物当量。然而，由于该模型是基于早期皮肤反应，因此无法模拟正常组织的晚期并发症。随着超高压放射治疗设备的出现，可以治疗深层肿瘤，对内部器官而不是皮肤的损害成为剂量限制，其中许多人表示他们的伤害是晚期效应。
1.2.3肿瘤乏氧
早在1909年，人们就认识到放射治疗期间血流量的减少会导致辐射引起的皮肤反应的发生率或严重程度的降低，尽管当时尚不清楚这种作用的机制。几十年后，化学家和生物学家确定，氧的存在与否是关键，而氧的作用机制是与辐照过程中产生的自由基相互作用，从而增强对细胞大分子的破坏。换句话说，氧气起到了辐射增敏剂的作用。因此，在辐照系统中相对缺乏氧气意味着较少的分子损伤，因此具有更强的抗辐射能力（the relative absence of oxygen in an irradiated system meant less molecular damage, and therefore, greater radioresistance.）。
然而，在1955年，Thomlinson和Gray将这一想法带到了放射生物学和放射治疗的前沿，他们提出肿瘤中含有一小部分乏氧但仍能繁殖的（即“克隆性”）乏氧细胞，如果这些细胞在分割放射治疗过程中持续存在，它们将对治疗比例产生不利影响。
氧增强比（OER）是一种量化乏氧细胞比通气良好细胞耐辐射能力强多少的指标[The oxygen enhancement ratio (OER) is a metric developed to quantify how much more radioresistant hypoxic cells were than well-aerated ones.]。对于大的单次放射剂量，OER值为2.5-3.0是典型的，但对于使用重复的、小剂量的连续几周的常规放射治疗，OER较低，通常在1.5-2.0的范围内。
因此，如果人类肿瘤中含有哪怕是一小部分的致克隆乏氧细胞，简单的计算表明，肿瘤控制几乎是不可能的，即使剂量很高。控制这类肿瘤所需的总剂量将变得令人望而却步，因为正常组织不乏氧，因此如果总剂量增加，并发症发生率会较高。事实上，乏氧肿瘤细胞不构成治疗障碍的唯一途径是，如果长时间的乏氧最终导致它们死亡，这些细胞在治疗过程中“再氧化（reoxygenated）”和/或它们一开始就不具有克隆性。
乏氧是肿瘤异常血管特征的结果。这些血管是血管生成异常的产物，通常在结构、功能、生理和/或空间上异常，再加上肿瘤的高需氧量和超出自身血液供应的趋势，导致微观和宏观区域乏氧。
总结：与今天使用大分割法的相关性
•分子氧与辐照过程中产生的自由基相互作用，增强细胞损伤。乏氧细胞含氧量低，但不至于致命，它的抗辐射能力是充氧细胞（well-aerated）的三倍。
•肿瘤的血管异常特征导致微观和宏观乏氧。乏氧在正常组织中基本不存在。
•简单的计算表明，如果人类肿瘤中含有哪怕是极小部分的克隆性乏氧细胞，只要它们在整个放疗过程中持续存在，肿瘤控制将是不可能的——即使是今天在极端大分割中使用的高剂量。
1.2.4放疗的4R
在放射治疗的前半个世纪中，很大程度上缺乏的是为什么剂量分割可以避免正常组织并发症的生物学基础，如果没有这些信息，就很难确定正常组织或肿瘤组织的哪些生物学特征可以被利用来提高治疗比例。随着1975年一篇题为“放射治疗的四个R”（ “The Four R’s of Radiotherapy” ）的开创性论文的发表，这种情况开始发生变化。本文试图通过简单描述影响放射治疗结果的关键放射生物学现象：修复、再增殖、再氧化和再分布（Repair, Repopulation, Reoxygenation, and Redistribution），来解释分离的生物学基础。在随后的几年里，又增加了第五个“R”，放射敏感性[Radiosensitivity]，尽管在某些方面，Radiosensitivity与修复有着千丝万缕的联系。(再分配很难测量，但假定在常规分割过程中会在体内发生。然而，它被认为在治疗结果中只起很小的作用，可能对分割的作用更小，因此不再进一步讨论。)
1.2.4.1修复和放射敏感性
如果将中等至高剂量的辐射分成间隔一段时间的两个增量，那么在接受该剂量后存活的细胞比例要高于单一剂量，这表明在初始剂量下存活的细胞在无辐射间隔期间修复了一些损伤。因此，这种损伤不再与第二次剂量造成的损伤相互作用，因此导致更高的细胞存活率。这种现象被称为亚致死损伤恢复（sublethal damage Recovery，SLDR）。这些“分剂量”实验被证明对理解分次放射治疗为何以及如何起作用至关重要，也就是说，当大剂量的总剂量被分成小剂量分割并随时间延长时，SLDR是导致组织更大的辐射耐受性的原因（ SLDR was responsible for the greater radiation tolerance of tissues when a large total dose was divided into small dose fractions and protracted over time.）。
然而，随着剂量越来越小（和越来越多）的剂量被释放，剂量分割的这种节约效应不会无限期地持续下去。相反，达到某一限度时，每次分割剂量的进一步降低不会产生毒性的进一步降低。这一发现与生存和剂量反应曲线具有负初始斜率的观点是一致的，并且在传递了许多足够小的剂量分割后，将获得该初始斜率的“痕迹”。
修复和放射敏感性现象的一个重要临床意义是，不同剂量限制正常组织和肿瘤的剂量反应曲线肩部区域的微小差异可能会被放大，当使用许多小剂量分割与单次或几次大剂量分割相比时。组织的放射敏感性和修复能力对放射治疗的总剂量、每次分割剂量和间隔间隔的选择至关重要，因为它们既决定了肿瘤控制，也决定了正常组织并发症的概率。
1.2.4.2再增殖（repopulation）
再增殖被定义为组织中细胞增殖的增加，这是对产生细胞死亡的损伤的反应。含有干细胞或干细胞样细胞的正常组织和肿瘤可以在放射治疗期间和之后开始增殖，而这种反应的时间是组织增殖动力学的函数，通常是在“早期反应”的正常组织和大多数肿瘤治疗期间或3个月内，而（如果有的话）“晚期反应”的组织则超过6-9个月。在正常组织中，再增殖是可取的，因为它有助于治疗期间或治疗后不久出现的常见放射治疗并发症的愈合，例如口腔黏膜炎。另一方面，肿瘤细胞的再增殖是不可取的，因为它会产生抵消正在进行的放射治疗的净效果，这反过来又会导致肿瘤“放射抵抗”的出现，从而增加复发的风险。对于在常规放射治疗期间开始的能够快速再增殖的肿瘤，估计多达三分之一（有时甚至更多）的每日剂量分割被浪费在试图抵消新细胞的产生上。
虽然电离辐射杀死细胞可以刺激细胞再增殖，但另一种辐射效应有可能减缓或阻止细胞再增殖，那就是辐射暴露会导致细胞周期传输的阻滞和延迟，这在低剂量下是短暂的，在高剂量下可能成为永久性的。其主要原因是G2-to-M期和G1-to-S期的剂量依赖性阻滞，后者通常在正常细胞中比恶性细胞更突出。
决定再增殖对治疗结果影响的关键临床参数是总治疗时间。较短的总时间——就像那些用于大分割的时间——将限制再增殖对肿瘤控制产生负面影响的可能性，尽管在依赖再增殖的早期反应正常组织中存在加剧效应的风险。
1.2.4.3肿瘤中的再氧化
啮齿动物和人类肿瘤中克隆性、耐辐射乏氧细胞的鉴定表明，放疗可能会损害肿瘤的控制，但显然，许多治疗成功确实发生了。这表明在分割放射治疗过程中必须进行某种形式的再氧化。
肿瘤乏氧有不同的类型吗？引申开来，再氧合也有不同的类型和时间尺度吗（are there also different types of and time scales for reoxygenation）？Thomlinson和Gray最初描述的乏氧类型被称为慢性或弥漫性乏氧，这是由于肿瘤具有高耗氧率和生长超出自身血液供应的趋势。远远超出氧气扩散距离的细胞可能会死亡或死亡（营养剥夺和乏氧），但在长期乏氧区域-约0.5%氧张力，相当于约10ppm O2或更低-克隆性和耐辐射的乏氧细胞可以持续存在。如果肿瘤因放射治疗而缩小，或者如果被放射杀死的细胞导致对氧的需求减少，很可能这将允许一些慢性乏氧细胞重新充氧。然而，这样的再氧化过程将是缓慢的，通常需要几天或几周，这取决于治疗期间肿瘤的消退速度。某些啮齿动物肿瘤的再氧化确实在这样的时间尺度上发生，但对其他啮齿动物肿瘤来说，再氧化要快得多，在几分钟到几小时的时间尺度上，而且在肿瘤细胞对氧的利用没有减少或肿瘤缩小的情况下。
在20世纪70年代末，Brown及其同事提出肿瘤中一定存在第二种乏氧，一种继发于血管生理异常的急性、间歇性乏氧。此后，间歇性乏氧在啮齿动物肿瘤中得到了明确的证明，并且在人类癌症患者中使用无创PET扫描检测到乏氧标记物。有多种机制可以解释间歇性乏氧，包括但不限于暂时性血管阻塞、血管分流和肿瘤微环境中高间质液体压力导致的血管压迫。其中大多数会导致持续数分钟至数小时的短暂乏氧。
无论类型或机制如何，对乏氧肿瘤细胞进行再氧合的临床意义在于，假设正常组织保持良好的氧合，它将增加治疗率。总的治疗时间似乎至关重要，从理论上讲，总时间为几周，允许“完全”再氧合发生，而短的总治疗时间有不完全再氧合的风险。正因为如此，再氧化被认为是传统分割放射治疗中肿瘤放射增敏的主要因素。遗憾的是，对于较短的、分散的时间表来说，情况可能并非如此。
总结：与今天使用大分割法的相关性
放射治疗的五个R是放射敏感性、修复、再增殖、再氧合和再分布。这些基本的放射生物学现象为如何在常规放射治疗中最大限度地杀伤肿瘤细胞和避免正常组织毒性提供了基础。
•放射敏感性和修复是联系在一起的，为了最好地保留正常组织，修复必须最大化。
•对于早期反应正常的组织来说，对辐射损伤的加速再增殖是可取的，因为它有助于愈合。一般来说，延迟反应的正常组织不能加速其对损伤的增殖，即使在那些可以加速的组织中，在放疗完成很久之后，也需要几个月的时间才能发生。
•肿瘤中的再增殖是不可取的，因为它抵消了放射治疗的毒性，可能最终导致治疗失败。较短的整体治疗时间，如用于大分割，将提供较少的时间肿瘤再增殖。
•在五个R中，肿瘤唯一独有的是再氧化。在缺乏再氧化的情况下，肿瘤即使含有一小部分克隆性乏氧细胞，也几乎不可能用放射治疗治愈。根据肿瘤中存在的乏氧类型，再氧合可以在几分钟、几小时或几天的时间尺度上发生。
•大分割的整体治疗时间较短，可能没有足够的时间进行肿瘤再氧化，导致治疗抵抗性。
1.2.5线性-二次等效应模型
1.2.5.1 α/β比值
线性二次（LQ）等效应模型的起源可以追溯到Douglas和Fowler在小鼠中进行的雄心勃勃的多次分割（ambitious multifraction）实验，其中使用了广泛的分割大小、次数和分割间间隔（a broad range of fraction sizes, numbers, and inter-fraction intervals ），并评估了小鼠足部的急性皮肤反应。
他们发明了一种新的方法来解释他们的数据，通过创建一种新型的等效应曲线，称为“剂量倒数图(reciprocal dose plot)”，其中总剂量的倒数被绘制为每次分割剂量的函数（the reciprocal of the total dose delivered was plotted as a function of the dose per fraction）。从这样的图中，可以推导出小鼠皮肤的分割敏感性指标（ a fractionation sensitivity metric），借用LQ生存曲线表达的框架，称为皮肤的“α/β比”。遵循LQ形式的分馏数据将在这样的图上产生一条直线。α/β比值依次用于生成伪剂量响应曲线，其形状为组织的整体放射敏感性和修复能力提供线索。具有代表性的剂量等效应倒数曲线如图1.4所示。
图1.4道格拉斯和福勒[Douglas and Fowler]的倒数剂量图技术，用于确定正常组织或肿瘤的α/β比。使用这种方法，达到给定等效应所需的总剂量的倒数被绘制为每次分剂剂量的函数。假设组织的分割应答可以用线性二次表达式S = e−(αD + βD2)来建模，则可以由等效应曲线的截距与斜率之比得到α/β比值。
随着时间的推移，该技术的更广泛使用表明，在大多数情况下，早期和晚期反应的正常组织在α/β比率方面存在系统性差异，而且值得注意的是，大多数肿瘤的表现与早期反应的组织相似。α/β比值在反应较晚的组织中较低（约为1-6 Gy，平均约为3 Gy），而在反应较早的组织和肿瘤中较高（约为7-20 Gy，平均约为10 Gy）。人体正常组织的α/β比值如表1.1所示。值得注意的是，这些总体趋势也有例外，特别是前列腺癌，以及在较小程度上乳腺癌，α/β比低而不是高，这意味着它们的分割敏感性更像晚反应的正常组织（have low rather than high α/β ratios, meaning that their fractionation sensitivities are more like those of lateresponding normal tissue）。
这一发现是大分割回归的主要推动力（This fnding was a major impetus in the return of hypofractionation.）。
表1.1人正常组织和肿瘤的α/β比值。
1.2.5.2陡峭与平缓的等效应曲线对比
然而，许多人发现使用倒数剂量令人困惑且不实用（confusing and unwieldy,），他们更喜欢传统的等效应曲线，如Strandqvist曲线。因此，Thames、Withers、Peters及其同事重新绘制了从啮牙动物的分割实验中获得的数据，将y轴上的总剂量对数和x轴上的每次分割剂量对数进行了对比，并将坐标轴反向，以更好地与Stranqvist的原始曲线（其中使用的是总时间而不是每次分割剂量）保持一致。当以这种方式绘制时，晚期反应正常组织的等效应曲线比早期反应正常组织和大多数肿瘤的等效应曲线更陡峭。
陡峭的等效应曲线（A steep isoeffect curve）意味着对每次分剂量变化的敏感性更高，随着分割大小的减小（即，对等效应的耐受剂量较高），有更大的保留，随着分割大小的增加（即，等效应耐受剂量较低），有更大的损害[ A steep isoeffect curve implied a greater sensitivity to changes in dose per fraction, experiencing greater sparing with decreasing fraction size (i.e., a higher tolerance dose for the isoeffect) and greater damage with increasing fraction size (i.e., a lower tolerance dose for the isoeffect).]。
另一方面，较平缓的等效应曲线（a shallow isoeffect curve）表明对每次分剂量变化的敏感性较低，即当分割大小改变时，耐受剂量的“摆动”较小[a shallow isoeffect curve suggested less sensitivity to changes in dose per fraction, that is, less “swing” in tolerance doses when the fraction size was changed. ]。以这种方式绘制的几种正常组织并发症的等效应曲线，以及一些与肿瘤对照剂量相对应的等效应曲线如图1.5所示。
图1.5在可忽略细胞增殖的情况下，产生某一正常组织或肿瘤终点的总剂量（如图所示）作为每次分割剂量的函数绘制的等效应曲线。晚反应正常组织（实线）的等效应曲线比早反应正常组织和大多数肿瘤（虚线）的等效应曲线更陡峭。这表明，在总剂量相同的情况下，通过使用减少的每次分割剂量的大小（超分割hyperfractionation），可以避免晚反应。然而，对于具有陡峭等效应曲线的肿瘤，将优先使用较高的剂量（大分割hypofractionation）对其进行损伤。
这些作者还详细讨论了各种假设隐含在LQ模型的重新用途，为临床使用作为一个措施的分割敏感性。也许最令人震惊的假设是，组织中的等效应代表细胞的等存活，而细胞的死亡促成了这种效应[Perhaps the most egregious of the assumptions was that an isoeffect in a tissue represented an isosurvival of the cells whose deaths precipitated the effect]。
这显然是对现在已知的（甚至在当时就被强烈怀疑的）正常组织并发症，特别是晚反应的病因学的过度简化。由于高度复杂和动态的分子过程涉及多种相互作用的细胞类型，而不是单一的假定的“靶细胞（target cell）”，它们在很长一段时间内发展。
然而，这一假设是必要的，因为正常组织并发症是由具有独特放射敏感性的细胞被杀死引起的，为了证明使用细胞存活曲线表达来模拟体内分个效应是合理的。
这一假设也可能是对LQ等效应模型的常见误解的来源，即肿瘤和正常组织的α/β比率是由拟合到LQ生存曲线模型的细胞生存曲线得出的。这不是，也从来没有发生过；临床上使用的α/β比值来源于体内的多次分割实验，最多只能反映复合剂量反应曲线，该曲线可能已被五个R的作用进一步修改。一个重要的推论是，这些剂量反应曲线不像细胞存活曲线那样是定量的，因此这样对待它们是不恰当的[One important corollary is that these dose response curves are not quantitative in the same sense cell survival curves are, and treating them as such is, arguably, inappropriate.]。
组织剂量应答曲线形状与计算得到的α/β比一致，呈陡峭或平缓的等效应曲线如图1.6所示。
图1.6体内分割实验中α/β比值产生的正常组织和肿瘤的推定剂量反应曲线。请注意，这些曲线的形状，特别是在低剂量区域（主要由α-部分所控制），被认为可以解释不同组织的分割敏感性差异。
高α/β比值的组织（早反应的正常组织和大多数肿瘤）在低剂量区域的初始斜率更陡峭，这说明它们对每次分割剂量变化的敏感性降低。相反，较晚反应的正常组织和少数低α/β比的肿瘤的初始斜率较浅，这说明它们对每次分割剂量变化的敏感性较高。使用低剂量的每次分割将优先保护这些组织，而高剂量的每次分割将优先损害[The steeper initial slope in the low dose region for tissues with high α/β ratios (early-responding normal tissues and most tumors) accounts for their reduced sensitivity to changes in dose per fraction. Conversely, the shallower initial slope for late-responding normal tissues and the few tumors with low α/β ratios accounts for their high sensitivity to changes in dose per fraction. The use of low doses per fraction would preferentially spare these tissues, whereas high doses per fraction would be preferentially damaging.]。
1.2.6超分割与大分割（ Hyperfractionation vs. Hypofractionation）
