《Cancers (Basel)》 2024 年5月 28日在线发表美国Weill Cornell Medicine的Fabiana Gregucci , Kathryn Beal , Jonathan P S Knisely ,等撰写的《原发性和继发性脑肿瘤的生物学见解和放射免疫肿瘤学进展。Biological Insights and Radiation-Immuno-Oncology Developments in Primary and Secondary Brain Tumors》（doi: 10.3390/cancers16112047.）。
脑癌可以从大脑开始，也可以从身体其他部位扩散，很难治疗，往往会导致严重的健康问题和死亡。放射治疗（RT）是一种主要的治疗方法，可以帮助控制症状，有时可以治愈疾病，但许多脑癌抵抗，特别是那些始于大脑的脑癌。将免疫疗法与放射疗法相结合，有望治疗扩散到脑部的癌症，但对最常见的原发性脑癌——神经胶质瘤的治疗效果有限。这篇综述着眼于脑肿瘤抵抗放疗的原因，克服这种情况的新策略，以及肿瘤环境的作用。我们强调了最近研究的关键发现，并确定了新的治疗机会，以改善脑癌患者的预后和生存率。
恶性中枢神经系统（CNS）癌症包括一组异质性疾病，其特征是对治疗具有相对抵抗性，并可区分为起源于中枢神经系统的原发性肿瘤或从其他器官扩散到大脑的继发性肿瘤。尽管进行了治疗努力，但它们通常会导致所有年龄段的显著死亡率和致病率。放射治疗（RT）仍然是脑癌的主要治疗方法，可以改善相关症状，改善肿瘤控制，并在某些情况下诱导治愈。然而，对于许多中枢神经系统癌症，尤其是原发性肿瘤来说，癌症治疗的最终目标，即提高患者的生存率，仍然是难以捉摸的。因此，多年来，有许多临床前研究和临床试验旨在确定和克服耐药机制，以改善RT和其他治疗后的结果。例如，与放射治疗同时进行的免疫治疗，特别是大分割立体定向放射治疗，具有协同作用，并彻底改变了一些脑肿瘤的临床管理和预后，特别是脑转移瘤（继发性脑肿瘤）。然而，它对神经胶质瘤（最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤）的影响仍然有限。在这篇综述中，我们概述了放射抵抗机制，克服放射抵抗的新兴策略，肿瘤微环境（TME）的作用，以及辐射免疫肿瘤研究中最重要的结果的选择。我们还发现了原发性和继发性脑肿瘤的新治疗机会，目的是阐明现有的知识并促进进一步的研究，以改善肿瘤控制和患者的生存。
1. 引言
恶性中枢神经系统（CNS）肿瘤包括一组异质性肿瘤疾病，每一种都有独特的病理、临床表现、受累部位和预后特征。许多人的特点是对治疗有相对的抵抗性。恶性脑肿瘤分为起源于中枢神经系统的原发性肿瘤和从其他器官扩散的继发性肿瘤。无论是原发性还是继发性，脑肿瘤通常会引起严重的致病率和高死亡率。在成人中，原发性恶性脑肿瘤的发病率约为每10万人中有7人，其中约一半是胶质母细胞瘤（GBM）。遗憾的是，GBMs是非常具有进袭性的肿瘤，中位生存期约为12-18个月。继发性中枢神经系统癌症，脑转移瘤（BMs），比原发性恶性脑肿瘤更常见。事实上，大约20-40%的实体瘤患者最终发展为脑转移瘤，在美国每年有20万脑转移瘤患者。非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤是三种最常见的转移到大脑的原发性癌症。放射治疗（RT）仍然是BM的主要治疗方法，但实体肿瘤的亚群是由特定突变驱动的，可以通过靶向全身治疗有效地治疗。一些发生突变导致实体瘤的特异性通路或受体包括表皮生长因子受体EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF和HER2，可以通过靶向这些特异性突变的药物治疗。许多靶向药物是可以穿过血脑屏障的小分子，因此在含有这些突变的脑转移瘤的先期治疗中相对有效。然而，在缺乏基因靶向驱动因素的情况下，通常使用RT，有时与手术联合使用作为主要治疗方法。许多临床研究和几十年的经验已经证明了放疗（RT）对原发性和继发性脑肿瘤的控制和提高生存率的有效性。最近的研究表明，免疫疗法（IT）与RT联合治疗对某些肿瘤类型非常有效。这一发现彻底改变了脑癌治疗的前景。如前所述，RT在原发性和继发性脑肿瘤治疗中的主导作用已得到充分认识，但RT强大而显著的免疫调节能力直到最近才被认识到。高剂量放疗如放射外科（SRS）或大分割立体定向放疗（HFSRT）时，放疗的潜在免疫调节作用更为明显。HFSRT和IT的临床前和临床研究的初步结果都很有希望，但这些治疗方法的最佳组合和顺序仍在研究中。
在这种背景下，研究正在阐明肿瘤细胞、肿瘤微环境（TME）和宿主先天/适应性免疫系统之间的相互作用。了解相互作用如何调节和影响癌症的发展、生长和对治疗的反应或抵抗，对于提高治疗指数和治愈更多脑癌显然是重要的。
在此背景下，我们概述了放射抵抗机制、克服放射抵抗的策略、TME的作用、放射免疫肿瘤学研究的主要结果以及原发性和继发性脑癌的新型定制治疗机会。本综述的目的是阐明现有的知识，并促进进一步的研究，以改善肿瘤控制和患者的生存。其他几种免疫治疗方法正在研究中，包括肽、多肽和基于树突状细胞的疫苗、溶瘤病毒治疗、抗体药物偶联物（ACPs）和CAR-T细胞治疗（图1）。
图1。原发性和继发性脑肿瘤的肿瘤微环境是指大脑内围绕肿瘤细胞的复杂的细胞、分子和结构网络。这种环境在影响肿瘤生长、进袭性和治疗反应的不同方面起着关键作用。在原发性和继发性脑肿瘤的肿瘤治疗中（实线箭头表示治疗效果显著，虚线箭头表示治疗效果不显著），放疗在这两种情况下都起着关键和基础的作用。在系统性治疗方面，化疗仍然是原发性脑肿瘤治疗的基石，而在继发性脑肿瘤中，靶向治疗，包括单克隆抗体、免疫检查点抑制剂和具有抑制剂功能的小分子药物，已经彻底改变了脑癌治疗的前景。几种免疫治疗方法目前正处于临床前和临床开发阶段。
2. 辐射抵抗性
肿瘤细胞的辐射抵抗性被定义为细胞抵抗辐射致死效应的能力，从而导致肿瘤复发。了解放射抵抗途径可能有助于确定克服脑肿瘤放射抵抗的潜在策略。
幸运的是，SRS和HFSRT的消融剂量对大多数BM相对有效。然而，有几种类型的脑转移瘤相对耐辐射。其中包括黑色素瘤、肾细胞癌、肉瘤和胃肠道癌的骨髓转移。原发性恶性脑肿瘤通常最初对辐射有反应，但尽管初始高剂量放疗，但代表大多数原发性脑肿瘤的高级别肿瘤最终会复发。放射抵抗性是一个复杂的现象，涉及多种途径，包括DNA修复、细胞凋亡和炎症。辐射抵抗性的主要机制之一是DNA损伤修复途径的激活。在辐射照射后，细胞激活各种DNA修复途径，如同源重组、非同源末端连接和碱基切除修复，以修复通过RT诱导的DNA损伤。这些途径的激活促进细胞存活并导致辐射抵抗性。在辐射抵抗性中起作用的另一个途径是细胞凋亡或程序性细胞死亡。辐射可诱导肿瘤细胞凋亡，但耐辐射肿瘤可通过上调抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xL来逃避凋亡。这些蛋白通过阻断线粒体细胞色素c的释放和激活PI3K/Akt等存活途径来抑制固有的凋亡途径。炎症也会导致辐射抵抗。辐射诱导的炎症反应可以促进肿瘤进展和治疗抵抗，因为炎症可以激活生存途径，促进血管生成，招募免疫细胞，从而抑制针对肿瘤的免疫反应。
3. 辐射优化策略
一些已经开发和正在研究的克服肿瘤耐药的策略包括SRS或HFSRT±IT，在时间和空间分割方面的放射传递的创新方法，粒子RT和量身定制的全身治疗。
SRS或HFSRT是非侵袭性的、高剂量的、高度适形的，通常用于治疗脑转移瘤，偶尔也用于原发性恶性肿瘤如GBM和良性肿瘤如听神经瘤。由于这些治疗技术的适形性，SRS或HFSRT在向特定目标或肿瘤提供聚焦高剂量辐射的同时，最大限度地减少了对周围正常健康组织的暴露。相对于低剂量的放射治疗，高剂量的放射治疗可以克服放射抵抗，因为高剂量的放射治疗由于对肿瘤血管的消融作用而导致更多的直接DNA损伤和间接细胞损伤。此外，临床前研究表明，SRS或HFSRT可以通过诱导免疫原性细胞反应、促进抗原呈递、增强免疫细胞向TME的浸润来刺激抗肿瘤免疫反应。免疫检查点抑制剂或过继T细胞疗法等信息技术可以通过消除免疫抑制屏障和激活肿瘤特异性T细胞来进一步增强这些作用。在这个方向上，技术和生物学知识的高度应用使得放射传递的创新方法得以实现，这些方法可以通过RT与检查点阻断相结合，引发原位疫苗接种效果，增加肿瘤浸润淋巴细胞的多样性，并刺激对肿瘤突变相关新抗原的识别。
近期和当代放疗应用的探索领域包括FLASH-RT和PULSAR（个性化超分割立体定向自适应放疗），它们代表了不同时间分割放疗的例子。FLASH-RT以超高剂量率提供辐射，具有特定的射线束参数，能够有效治疗肿瘤，而不会在周围正常组织中引起不良毒性。FLASH的物理、化学和生物机制尚不清楚，但一些研究正在探索这些机制。PULSAR的特点是，通过给予每个部分较大的辐射剂量，可以将放射治疗的过程按周或月进行分割。这种给药方式旨在提高危及器官的耐受性，并根据肿瘤反应和其TME bb0的修改来适应治疗。在替代空间分块方面，诸如GRID、lattice RT和minibeam RT等RT方法正在研究中。GRID和lattice RT分别是基于2D和3D技术的高剂量空间分割放射治疗类型，它们允许将消融剂量递送到大病变而不增加毒性，以高剂量和低剂量交替区域作为峰谷。Minibeam提供高达100 Gy/s或更高量级的临床前超高剂量率RT，使用强烈的剂量空间调制，因为照射是通过间隔1.5至4 mm的窄平行射线束（0.5-1 mm）阵列进行的，导致剂量分布高度不均匀。
临床试验正在进行中，以研究在原发性脑肿瘤和脑转移患者中，将不同的RT入路与IT相结合的安全性和有效性。虽然初步结果很有希望，但需要更多的数据来确定这些治疗的最佳时机、顺序和剂量。
除了开发更有效的联合疗法外，精确靶向肿瘤的RT对于最小化副作用和提高SRS的疗效至关重要。先进的成像技术，如MRI和PET，以及创新的技术，如伽玛刀，射波刀，Novalis和ZAP-X陀螺仪SRS设备已经开发，以提高SRS的精度，增加潜在的疗效和降低副作用的风险。
质子和较重的带电粒子粒子治疗是放射治疗的一种方式，可用于治疗放射耐药肿瘤。与传统的光子RT相比，粒子治疗的特点是高线性能量转移（LET）辐射，理论上可以导致更高的生物有效性（RBE），因为它可以导致比光子RT更多的DNA双链断裂。实际上，尽管没有明显的临床证据表明粒子治疗在克服放射耐药方面具有优势。最常用的粒子治疗，质子治疗，是最公认的物理优势特征的布拉格峰。质子束传递的布拉格峰使剂量在目标肿瘤深度之外迅速下降，这减少了正常组织的暴露，对于较大野的治疗或儿科患者特别有用。
除了质子治疗的物理优势外，还有提高肿瘤放射敏感性的生物学策略，例如将放射治疗与增强生物敏感性的药物联合使用。其中一个例子是将RT与靶向DNA修复途径的PARP抑制剂结合使用。这种组合在临床前研究中显示出增强脑肿瘤对辐射的敏感性的希望。同样，靶向抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xL可以使放射抵抗性肿瘤对放射敏感。此外，抑制NF-kB通路等炎症通路已被证明可使肿瘤对辐射敏感并降低治疗耐药性。
总的来说，上述策略在临床前和临床研究中有希望提高脑肿瘤对辐射的敏感性和克服辐射抵抗性。
4. 肿瘤微环境在脑癌中的作用
在过去的几年里，人们已经清楚地认识到原发性和继发性脑肿瘤的发生、生长、进展和复发在很大程度上依赖于TME发出的调节信号和因子以及肿瘤细胞直接作用于TME成分的因子。从肿瘤发生到治疗后复发，肿瘤与非肿瘤宿主细胞之间存在着复杂而持续的相互作用。肿瘤细胞表达配体和受体，通过这些配体和受体与细胞外基质和微环境中的细胞相互作用。肿瘤细胞和非肿瘤细胞之间的相互作用通常涉及转录因子的下游激活，这些转录因子激活或抑制一组靶基因，这些靶基因介导微环境中细胞的表型和/或功能变化。肿瘤细胞还释放因子，拮抗各种常驻或归巢免疫细胞的抗肿瘤免疫活性，这些细胞准备进行抗肿瘤免疫。小胶质细胞、中枢神经系统的常驻巨噬细胞、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, tam）、髓源性抑制细胞（myelid -derived suppressor cells, MDSCs）、B细胞、T细胞和NK细胞构成了脑肿瘤微环境中的一些关键免疫细胞。宿主细胞与肿瘤细胞的抗肿瘤和促肿瘤相互作用的结果最终决定了对肿瘤生长、进展和/或复发有利或有害的微环境。星形胶质细胞也是脑内肿瘤微环境的关键组成部分。星形胶质细胞是大脑中最丰富的细胞，在健康和疾病中发挥着多种作用。在脑肿瘤的情况下，星形胶质细胞除了可能是许多原发性肿瘤的起源细胞外，还可能成为反应性细胞并影响疾病进展。例如，肿瘤相关星形胶质细胞已被证明支持肿瘤细胞增殖和迁移以及抗炎反应。因此，要彻底了解脑肿瘤的形成、进展机制以及治疗后复发的原因，就需要对介导和调节非肿瘤细胞，特别是免疫细胞时空作用的分子和遗传因素进行表征。这最终可能导致基质导向胶质瘤疗法的发展，这种疗法可以与抗肿瘤细胞靶向疗法相结合，更有效地治疗原发性和继发性脑肿瘤。
5. 放疗作为原发性脑肿瘤和脑转移瘤的标准治疗
放射治疗（RT）自20世纪初以来一直用于治疗癌症。在19世纪末的1896年，德国物理学教授威廉·康拉德·伦琴做了一次描述“x射线”的讲座。人们迅速开发出利用x射线进行诊断的系统，然后在几年内，x射线被用于治疗癌症。人们很快认识到，在几周的间隔时间内，每天进行小剂量的x射线照射，可以使正常组织在放射野中得到最佳恢复，同时为患者提供局部肿瘤控制，在某些情况下可能导致治愈。几十年后，技术的进步完善了剂量递送，最大限度地保留了正常组织，通常可以使用大分割。
20世纪30年代中期以后，x射线治疗主要是用主要在美国和英国开发的电子加速机进行的。一些最早的研究是针对放射敏感的肿瘤，如淋巴瘤和一些脑肿瘤，如少突胶质细胞瘤。Ballard等和Wagner等发表了他们在相对现代的系列研究中的结果，包括在20世纪40年代接受治疗的患者，结果显示手术后接受放射治疗（RT）的患者的5年和10年生存率比单独手术显著提高。
放射治疗也长期用于脑转移瘤的治疗。几十年来，脑转移瘤患者的标准治疗是全脑放疗（WBRT），通常分为10次，每次300 cGy，总剂量为3000 cGy (30 Gy)。Patchell等的一项改变实践的研究证实了手术切除脑转移瘤（）BBM后术后WBRT的作用。虽然WBRT在控制脑转移瘤方面是有效的，但不幸的是，它在许多患者中具有显著的毒性。众所周知，WBRT会影响一些患者的记忆并诱发痴呆。此外，2周的WBRT治疗通常会延迟全身治疗的开始。此外，WBRT对免疫系统产生负面影响，因为它影响循环淋巴细胞计数。在过去的20年里，许多出版物表明，放疗后淋巴细胞减少与不良预后有关。
最后，由于WBRT可诱导肿瘤相关性水肿，从而加重神经系统症状，因此通常使用皮质类固醇，其相关的免疫抑制作用是一把双刃剑，因为在肿瘤得到良好治疗之前，通常需要皮质类固醇来帮助控制重要的神经系统症状。
幸运的是，在过去的几十年里，SRS的引入彻底改变了BM的管理。SRS在美国、欧洲和亚洲的癌症中心普遍用于治疗脑转移瘤以及其他类型的脑肿瘤（主要是良性的）和血管畸形的消融。过去，SRS通常只提供给有一到三个脑转移瘤的患者。然而，相对最近，SRS技术的进步使得我们经常能够治疗几个或多个（超过10个）脑转移瘤的患者，并避免与WBRT相关的毒性和延迟。此外，SRS具有明显的优势，以高度精确的方式提供消融剂量的辐射，靶肿瘤外的剂量急剧下降，随机试验表明，这比WBRT提供更好的神经认知结果。它最适合于非常独特的肿瘤，例如定义明确且体积相对较小的脑转移瘤。对于稍大的脑转移瘤，HFSRT用于提供消融剂量的放疗，通常分为3或5次治疗。最近也有研究表明，高剂量放疗，如SRS或HFSRT，可诱导免疫原性反应。
同样，放射治疗是治疗GBM的基石。2005年，一项随机III期试验测试了最大手术切除后伴用替莫唑胺（TMZ）辅助放疗（60 Gy / 30次）与单独放疗相比的作用，结果显示，RT + TMZ的中位生存期为14.6个月，单独放疗为12.1个月，RT + TMZ的2年生存率为26.5%，单独放疗为10.4%，改变了GBM治疗的实践。
多年来，主要针对预后较差的患者，对大分割RT（10-15分）和HFSRT（3 - 5分）方案±TMZ进行了试验，目的是缩短总体治疗时间，为患者提供可能有效和安全的姑息治疗。2004年，Roa等发表了一项对60岁及以上患者40 Gy/15次分割与60 Gy/30次分割进行非劣效性试验的结果，结果显示接受标准放疗和短期放疗患者的生存率无差异。
另外的研究也证明了在老年和体弱患者中，联合替莫唑胺和辅助替莫唑胺的短期放疗方案的安全性和有效性。一项II期临床试验也证明了HFSRT （6 Gy × 6）和TMZ和贝伐单抗同时使用的疗效和耐受性，在肿瘤没有MGMT甲基化的患者中，令人印象深刻的（但不显著的）延长了总生存期，因此可能表明这些患者在接受免疫原性分割方案治疗时免疫反应增强（a heightened immune response in these patients when treated with an immunogenic fractionation scheme ）。
高级别胶质瘤和脑转移瘤的治疗有待进一步的进展。量身定制的策略有望克服治疗抵抗性。特别是，如何引发免疫原性并调动宿主的免疫系统来对抗脑癌已经成为研究的中心领域。
6. IT-RT在脑转移瘤中的应用
在Hodi等人证明晚期黑色素瘤患者使用Ipilimumab比标准化疗有生存优势后，Ipilimumab是第一个被批准用于癌症治疗的检查点抑制剂。黑色素瘤脑转移患者被排除在本研究之外，因为他们的预后非常糟糕，中位生存率只有几个月。然而，随着黑色素瘤系统性转移性疾病患者的令人鼓舞的结果，BM患者接受了SRS和伊匹单抗的经验性治疗。结果令人震惊，许多患者获得了持久的控制，甚至在一些患者中治愈。这些研究表明，许多接受SRS和ipilimumab治疗的患者的生存期延长，其结果明显优于历史对照组。大约在那个时候，发表的临床前证据表明，在剂量与过去和现在用于更大脑转移瘤的剂量相似后，大分割放射治疗具有明显浸润TIL的免疫效果。此外，一项临床前研究显示，与仅使用检查点抑制剂治疗一个肿瘤的小鼠相比，接受RT治疗的双侧侧侧肿瘤小鼠具有显着的生存优势和体外效应。这些经验被合理地应用到我们的实践中，因为黑色素瘤患者的预后非常糟糕。除了ipilimumab和SRS的经验外，我们认识到其他检查点抑制剂也可以诱导SRS的显着反应。2017年，Anderson等发表了他们使用派姆单抗和SRS的经验，表明与伊匹单抗和SRS或单独使用SRS相比，脑转移灶的反应显著且快速。此外，有报道称，在伊匹单抗同时递送的身体转移瘤中，高剂量大分割放疗可诱导体外效应，这清楚地证明了高剂量大分割放疗的免疫原性。
自这些早期研究以来，已经有许多出版物证明了类似的效果和不同的放射影像学反应，可能会加剧“放射副反应”，甚至放射坏死，在BM的IT和SRS之后。有趣的是，这些观察到的效果似乎与良好的结果相关，类似于单独使用IT后系统观察到的不良免疫效应。重要的是，在ASTRO 2022上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）展示了他们在黑色素瘤BM接受SRS和IT治疗后存活50年的患者的经验。在这组患者中，大约25%的患者由于令人担忧的变化而最终切除了脑转移瘤，这些标本中没有一例存在可存活的疾病。事实上，它们都包含反应性组织，并显示胶质瘤的证据，表明治疗反应非常强劲，不像单纯RT治疗的BM。
最后，检查点抑制剂形式的IT现在被应用于许多免疫原性癌症，如肺癌和肾细胞癌。事实上，MSKCC的一项临床试验正在探索使用检查点抑制剂与VEGF抑制剂和SRS联合治疗肾细胞癌BM。该试验利用VEGF抑制的抗水肿特性，使BM患者避免使用（免疫抑制）皮质类固醇。这种结合和避免使用皮质类固醇可能会增加同时使用IT和SRS的效果。
7.高级别胶质瘤的IT-RT
无论是复发还是作为初始治疗的一部分，免疫检查点抑制剂在作为GBM患者治疗的一部分时仅显示出适度的活性。II/III期试验NRG-BN007 (NCT04396860)比较了放疗联合替莫唑胺与放疗联合IT （ipilimumab和nivolumab）治疗新诊断的未甲基化MGMT（肿瘤o -6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶）GBM患者的常规治疗方法。最近，一项无效分析导致该试验提前结束，因为研究组不符合协议定义的无进展生存标准。
另一项试验CheckMate 143比较了在复发性GBM患者中单独使用纳武单抗和贝伐单抗的疗效和安全性。该研究还进一步评估了nivolumab单独或联合ipilimumab在复发性GBM不同病点患者中的安全性和耐受性。共有439例复发性GBM患者在接受标准部分脑放疗和替莫唑胺治疗后首次失败，其中369例被随机分配到试验中。该研究总体上是阴性的，但在亚组分析中，MGMT启动子甲基化的患者使用尼伏单抗和替莫唑胺具有生存优势，中位总生存期为33.4个月，而MGMT启动子甲基化缺失的患者为16.9个月。
似乎与其他癌症不同，程序性死亡配体1 （PD-L1）水平不能预测GBM对检查点抑制剂的反应。然而，这些和其他令人沮丧的发现并没有阻止研究者试图通过使用免疫检查点抑制剂来改善对恶性胶质瘤的控制。
迄今为止进行的试验的徒劳性令人失望，但可能存在与当前管理方法有关的因素，可以在随后的试验中加以改进或避免。替莫唑胺和皮质类固醇引起的淋巴细胞减少可能会减弱对检查点抑制剂的潜在免疫反应。放射治疗也会导致淋巴细胞减少，目前的标准处方是每天30次给予2.0 Gy剂量的放射治疗，其免疫原性低于每次治疗时使用高剂量放射治疗的大分割方法，这是已知的免疫原性。然而，治疗GBM的标准方法是每日30次放疗同时使用替莫唑胺，这是经过数十年的临床试验得出的，证明比其他竞争方法的生存率更高。在目前的理解和认识到高剂量低分割RT具有免疫原性，并且可能与IO（如某些类型的BM）联合非常有效之前，采用了这些方法。
GBM的一些固有因素可能会继续难以治愈。GBM细胞具有空间异质性。克隆进化发生在不同微环境下的肿瘤内，这导致基因型和表型不同的亚克隆，它们对治疗的反应可能存在显著差异。肿瘤治疗的选择性压力也会产生影响——更具攻击性和耐药性的克隆会通过治疗增殖。
肿瘤在相对免疫特权器官内促进免疫抑制微环境。肿瘤产生的可溶性因子，如犬尿氨酸和腺苷，启动抑制免疫系统的信号级联反应，色氨酸的分泌导致骨髓中T细胞的旁分泌隔离。在GBM内发现的T细胞既稀少又无效，在抑制受体存在的情况下，由于持续暴露于肿瘤相关抗原，表现出能量、耐受性和衰竭。这降低了IL-2的产生，减弱了抗肿瘤免疫反应。此外，尽管存在高水平的肿瘤相关巨噬细胞（包括脑内小胶质细胞和骨髓源性巨噬细胞），但它们在很大程度上是不活跃的，并在肿瘤细胞的生长中发挥支持作用。
Omuro等发表的一项II期试验通过给予HFSRT（对切除床和未切除的实体瘤6.0 Gy × 6，对FLAIR异常4.0 Gy × 6）与替莫唑胺和贝伐单抗同时使用和辅助使用，以预防RT损伤和减少肿瘤相关水肿（避免使用皮质类固醇），测试了上述一些与治疗相关的因素。该方案耐受性良好；事实上，所有患者的中位生存期为19个月，肿瘤未出现MGMT甲基化的患者亚群的生存期为22个月。这一结果在统计学上并不显著，但仍然令人深思，因为MGMT -未甲基化肿瘤是出了名的具有侵袭性，因此可能更具免疫原性，更有可能受益于更具免疫原性的治疗策略，如HFSRT。
其他几种免疫治疗方法正在研究中，包括肽、多肽和基于树突状细胞的疫苗、溶瘤病毒治疗、抗体-药物偶联物（ACPs）和CAR-T细胞治疗[peptide, multi-peptide, and dendritic cell-based vaccines, oncolytic viral therapy, antibody–drug conjugates (ACPs), and CAR-T cell therapy.]。然而，结果仍然不成熟，需要进一步的临床评估。
8. 放射抵抗性脑肿瘤的个体化治疗新策略
靶向脂肪酸（FAs）[Targeting fatty acids]是一类脂质，正成为一种治疗脑肿瘤的有希望的方法。FAs是一种长链烃，根据碳的长度和去饱和程度可分为饱和脂肪酸（sfa）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）。它们是许多脂质的组成部分，在能量储存、绝缘和细胞信号传导方面发挥着重要作用。在大脑中，FAs对许多过程至关重要，包括（但不限于）神经递质运输和髓鞘形成。重要的是，虽然葡萄糖是大脑中主要的能量底物，但长链FAs可以作为产生ATP的替代来源进行分解代谢。在肿瘤的情况下，脑癌细胞过度表达脂肪酸合成酶（FASN）来合成新的FAs以维持其生长。具体来说，与正常脑细胞相比，它们优先利用短链FAs来促进其吸收，并获得生长优势。最近一项针对复发的高级别星形细胞瘤的II期临床研究表明，FASN联合贝伐单抗抑制患者的客观缓解率为56%，完全缓解率为17%，部分缓解率为39%，这支持了FASN在脑肿瘤癌变中的关键作用。FASN抑制联合贝伐单抗的6个月无进展生存期（PFS6）为31.4%，与贝伐单抗单药治疗的历史对照组相比具有统计学意义(BELOB试验；Pfs6: 16%)。
FA代谢的促肿瘤作用超出了肿瘤的发展。事实上，越来越多的证据表明，包括脑肿瘤在内的耐药癌症可以重新编程其能量代谢，从而在放疗（RT）等抗癌治疗中存活下来。这种代谢重布线是活性氧（ROS）水平过高损害细胞稳态的结果。因此，为了降低ROS毒性并维持细胞存活，受辐射的癌细胞会重新编程其代谢，从而引发对氧化应激的细胞保护反应，部分原因是通过增加FA代谢。FASN介导的新生FA合成与RT耐药和不良预后有关，因此出现了FASN阻断策略以使肿瘤对RT敏感。
我们最近发现，RT可促进FASN介导的不饱和脂肪酸保护GBM细胞免于凋亡并维持其存活，从而进一步强化了靶向FASN治疗辐照脑肿瘤的理论依据。然而，最近的一项研究表明，补充外源性MUFAs和双不饱和FAs通过p53/ cd36依赖机制对宫颈癌放射致敏。这些潜在的差异可能是通过激活两种不同的途径来解释的，这两种途径允许FAs在癌细胞中积累，即Fasn介导的从头合成FA和cd36介导的FA摄取。为了更好地描述SFAs、MUFAs和PUFAs在基线肿瘤代谢景观和放疗后癌细胞中FA积累途径方面的辐射反应中的功能，需要进一步的研究。
除了在脑肿瘤发展和RT抵抗中的作用外，FA代谢最近也被报道在辐照GBM中具有免疫抑制作用。具体来说，Jiang等人证明脂肪酸氧化(FAO；也称为脂肪酸β-氧化)上调GBM中“don’t eat me signal”CD47，从而阻碍巨噬细胞的吞噬特性。这些数据表明，用肉碱棕榈转移酶-1 （CPT-1）抑制剂靶向FAO以防止FAs转运到线粒体氧化是一种潜在的新方法，可以改善局灶性RT与抗cd47抗体的结合，从而刺激对脑肿瘤的免疫。
虽然新出现的证据表明FA代谢在介导脑肿瘤癌变、治疗抵抗和免疫抑制中起主要作用，但需要进一步的工作来成功地将RT和FA代谢的组合转化为靶药物来控制脑肿瘤（图2）。
图2。放射治疗（RT）通过重新编程肿瘤代谢来促进放射抵抗和免疫逃避。简而言之，RT诱导由脂肪酸合成酶（FASN）介导的从头脂质代谢，在细胞内积累脂肪酸（FAs），这些脂肪酸可作为线粒体脂肪酸氧化（FAO）的能量供应。乙酰辅酶a是FAO的最终产物，它可以进入三羧酸循环（TCA循环，又称克雷布斯循环）产生柠檬酸盐。柠檬酸盐随后被输出到细胞质中作为底物进行从头脂肪生成，从而促进抗辐射和免疫逃逸。
9. 结论
原发性和继发性脑肿瘤是一组异质性肿瘤疾病，尽管治疗努力，但往往导致所有年龄段的显著死亡率和发病率。从历史上看，放射治疗在脑癌治疗中发挥了关键作用，目的是改善局部控制和/或缓解症状。然而，对于许多脑癌来说，癌症治疗的最终目标——治愈病人——仍然是难以捉摸的；因此，临床医生和科学家的转化研究继续在世界各地认真。多年来，一些临床前研究和临床试验旨在阐明可能的耐药机制和比标准治疗更有效的治疗途径。IT与RT（主要是HFSRT）的协同作用已经彻底改变了许多恶性肿瘤的临床管理，包括脑转移瘤。单一或联合免疫检查点抑制剂，如抗细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4）和抗程序性细胞死亡1 (PD-1)，与立体定向RT相关，在黑色素瘤BM患者中显示出显着和持久的反应，没有严重的副作用。此外，在一些病例中观察到体外效应，突出了IT-RT联合治疗的免疫原性作用。这些新出现的数据支持同样的治疗应用于许多其他免疫原性癌症，如肺癌BM。然而，IT-RT对GBM和耐药转移性肿瘤的影响仍在研究中。通过临床试验获得的一些证据表明，在标准治疗中加入纳武单抗，甲基化MGMT GBM可能具有治疗优势；另一方面，在未甲基化的MGMT GBM中，HFSRT可以诱导免疫原性反应，提高生存率。在这种情况下，研究辐射和耐药机制是原发性和继发性脑肿瘤治疗的主要挑战。
