背景介绍
在更好的了解孤独症的病理生理过程与诊断生物标志物的同时，研究人员目前正在积极探索有效的药物与干预治疗方法。
有多种抗氧化剂已被报道用于孤独症治疗的动物模型实验，在这些研究中，抗氧化剂显示出了积极的治疗效果，表明它们在孤独症患者的治疗方面的有效作用。
如花青素改善孤独症症状的研究。
详见公众号文章：花青素通过菌群-肠-脑轴改善孤独症症状
而孤独症抗氧化治疗的临床研究较少，但是总的来说研究的结果是正向的。符合预期的是，这些临床研究中的治疗组显示出强烈的个体差异，反映了孤独症的异质性。
一、孤独症动物模型研究中的抗氧化剂研究
一：萝卜硫素
在研究中，研究者以非群居的BTBR小鼠（孤独症的理想动物模型）及C57/BL6小鼠为对象，评估萝卜硫素的治疗潜力及其作用分子机制。
研究结果表明
1）与未处理的BTBR小鼠相比，用萝卜硫素处理的BTBR小鼠减少了自我梳理与掩埋行为，增加了社会互动；
2）萝卜硫素处理的BTBR小鼠降低了辅助性T 细胞17的免疫应答（表现为CD4+T细胞中STAT3、RORC、IL-17 A和IL-23R的表达降低）；还降低了中性粒细胞及小脑中的氧化应激参数（表现为NFkB、iNOS与脂质过氧化物含量降低）。
3）萝卜硫素处理的BTBR小鼠与C57小鼠中性粒细胞与小脑的酶促抗氧化防御功能均有上调，具体表现在超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶等酶的表达活性上升。
4）萝卜硫素可激活Nrf2通路，可以纠正BTBR小鼠外周和大脑中的辅助性T 细胞17的免疫功能障碍与氧化-抗氧化失衡。
综上所述，萝卜硫素可能通过这些分子机制改善BTBR小鼠孤独症样症状。
二：白藜芦醇
研究表明，母亲的激素暴露可能是造成孤独症的一项危险因素。
研究采用8种临床相关的孕激素实行产前暴露，其后代表现出杏仁核中ERβ（ERβ：雌激素受体β）表达降低，并伴有孤独症样行为。
在产后或产前使用白藜芦醇进行治疗后，显著改善了这种情况，ERβ表达被激活，孤独症样行为也得到了改善。
进一步的研究表明，白藜芦醇能使ERβ启动子上的DNA与组蛋白去甲基化，以此来激活ERβ及其靶基因，因此能减少黄体酮诱导的氧化应激以及大脑线粒体和脂质代谢功能障碍，随之改善孤独症样行为。
三：N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为一种抗氧化剂被广泛使用。研究者探索了NAC对丙戊酸诱导的孤独症模型大鼠体内氧化状态的影响。
结果表明，NAC可以改善孤独症模型大鼠的重复刻板行为。此外，与丙戊酸处理的大鼠相比，用NAC处理的大鼠谷胱甘肽水平升高，丙二醛水平降低，表明了NAC可以缓解氧化应激状态。
四：橙皮素
有研究表明，橙皮素与纳米橙皮素可改善行为障碍，降低大脑氧化应激水平，并显著改善血浆炎症指标。此外，纳米橙皮素相比于橙皮素还具有神经保护作用。
五：类黄酮
研究表明，类黄酮可以通过增强乙二醛酶途径保护神经。乙二醛酶途径的作用是解毒活性二甲基化合物（主要包括甲基乙二醛）。过量浓度的甲基乙二醛对细胞是有害的，会导致炎症与氧化应激水平增加。乙二醛酶途径起到抗氧化防御作用，对神经保护至关重要。
六：瘦素
研究表明瘦素对丙戊酸盐诱导的神经递质紊乱具有调节作用。用瘦素治疗孤独症大鼠显示TNF-α、caspase 3（caspase 3：细胞凋亡过程中起关键作用的蛋白酶）与BAX（BAX：主要的凋亡基因）的基因表达显著改善。此研究结果与早期报道的瘦素通过下调P53通路，降低P53的半衰期来减少细胞凋亡的结果相一致。
七：二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）
研究表明，DHA可以增加海马p-CaMKII（CaMKII：一种多功能蛋白激酶，广泛参与调控细胞周期、凋亡、基因表达与神经递质传递等生理过程）与p-CREB（CREB：一种细胞核内调控因子，能影响突触形成、神经元再生、胎儿T细胞的发育、细胞周期、与大脑记忆活动等）的水平。
除此之外，DHA还能调节BDNF-AKT-Bcl-2信号通路(抗细胞凋亡信号通路)，并抑制caspase-3的活性。
DHA还能影响经丙戊酸处理的孤独症小鼠后代中丙二醛（MDA）的含量，并增加抗氧化酶的活性。补充DHA可以促进孤独症小鼠后代细胞存活，减少细胞凋亡，增加海马成熟的神经元细胞。
利用Morris水迷宫试验，发现DHA可以防止经丙戊酸处理的孤独症大鼠后代出现认知障碍。
这些数据表明，DHA可能在海马神经元细胞中发挥神经保护作用，并能改善大鼠孤独症模型的学习与记忆障碍。
八：姜黄素
有研究发现姜黄素可以抑制丙酸诱导的孤独症大鼠模型体内的氧化应激状态、线粒体功能障碍、肿瘤坏死因子与基质金属蛋白酶9分泌，改善孤独症的相关症状。
因此，姜黄素可以作为一种潜在的神经精神药物，并有望成为治疗孤独症谱系障碍的辅助药物。
九：其他抗氧化剂
米诺环素、强力霉素、硒、胍丁胺、舒林酸等。
二、孤独症人体临床研究中的抗氧化剂
一：辅酶Q10
研究表明，以60毫克/天的剂量补充辅酶Q10可降低孤独症患者体内丙二醛含量、降低抗氧化酶活性、增强体内总抗氧化状态，改善孤独症儿童的睡眠与胃肠道问题。
更高剂量的辅酶Q10补充剂（>60 mg/day）可能为孤独症儿童提供快速、可持续的抗氧化作用。然而，高剂量的辅酶Q10是否与临床益处相关还需要进一步的研究。
二：其他抗氧化剂
Omega-3脂肪酸、花生四烯酸、萝卜硫素、白藜芦醇、N-乙酰半胱氨酸、二十二碳六烯酸（DHA）。
除了白藜芦醇，所有这些抗氧化剂都被证明是有效的。
白藜芦醇虽然在孤独症的动物模型治疗中是有益的，但其临床研究尚处于起步阶段，目前仅有一项临床研究，结果为阴性。
一项基于抗氧化剂治疗的系统综述表明，N-乙酰半胱氨酸似乎是目前治疗孤独症最有效的抗氧化剂。
此外，有研究证明补充氧化还原代谢相关的微量营养素（如：甲基B12），对孤独症儿童是有帮助的。
另一方面，用富含抗氧化剂的食物治疗孤独症患者也是可行的。已有研究评估了富含抗氧化剂的食物，如西兰花、骆驼奶和黑巧克力等对孤独症的疗效。
三、孤独症的抗氧化治疗具有明显的个体差异
在众多临床研究中，许多治疗组表现出强烈的个体差异，由此反映出孤独症的异质性。
为什么孤独症的抗氧化治疗会出现明显的个体差异？
正如上周介绍的，活性氧物质（reactive oxygen species, ROS)不是某种特定的分子，它包含了一组来自于分子氧的分子，如：超氧化物（O2-）、过氧化氢（H2O2-）、羟基自由基（-OH）等，并且各种活性氧物质的化学反应活性差异较大。
由于遗传差异与抗氧化应激的防御多样性，所以造成孤独症患者氧化应激的原因有所不同，体内主要的活性氧物质存在个体化差异。
因此抗氧化剂种类繁多，其具体的抗氧化功能各不相同。一种抗氧化剂只针对一个目标，只能处理某一种活性氧物质。
所以可先利用生物标记物来确定每位孤独症患者应该服用的抗氧化剂类型，然后进行针对性补充，从而提高效果。
此外，虽然许多研究已经证明抗氧化剂可以改善孤独症患者的行为，但是这些影响通常是短暂的，只有少数研究出现孤独症患者的长期行为改善。因此，应该考虑监测能反映孤独症患者抗氧化治疗疗效的有效生物标志物。
四、通过Nrf2/ARE信号通路的抗氧化治疗
上面提及的一些抗氧化剂，如萝卜硫素、白藜芦醇、柚皮素、姜黄素与胍丁胺，不仅是抗氧化剂，还是Nrf2激活剂。
一：Nrf2/ARE信号通路的作用机制
Nrf2是一种涉及免疫失调、炎症、氧化应激与线粒体功能障碍的转录因子。
通常情况下Nrf2在细胞质中结合Kelch样ECH关联蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)，此时Nrf2是处于未激活状态。如果一直未激活，Nrf2-Keap1复合物会被泛素蛋白酶体系统降解，使Nrf2在细胞内维持低水平状态。
当受到氧化应激时，复合物解离，Nrf2易位到细胞核后，在细胞核中与Maf或Jun蛋白结合发生异二聚化，再结合到特定的抗氧化反应元件(antioxidant response elements ，AREs)DNA位点上，NRF2-ARE结合可以调节包括抗氧化蛋白与II期酶在内的数百种细胞保护基因的表达。
二：Nrf2/ARE信号通路与NF-κB通路的相互作用
NF-κB（NF-κB：活化B细胞的核因子κ轻链增强子）信号通路在炎症调节中起关键作用，它参与IL1、IL6、IL12与TNF-α等促炎细胞因子的释放。
NF-κB通路的P65亚基可以通过剥夺环磷酸腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CBP），抑制Nrf2/ARE信号通路，使得组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3, HDAC3)能招募MafK蛋白，并与Keap1相互作用。
此外，游离Keap1也可以通过调节核因子-κB激酶亚单位β抑制剂 (inhibitor kappa B kinaseβ,IKK-β)的活性来抑制NF-κB通路。
三：Nrf2/ARE信号通路的作用
有研究表明，Nrf2/ARE信号通路抑制会直接降低线粒体呼吸底物的可用性，导致线粒体去极化，造成ATP含量降低，细胞呼吸功能受损，而激活Nrf2/ARE通路可改善上述现象。
此外，当用脂多糖诱导时，Nrf2缺陷小鼠与正常小鼠相比释放更多活性氧物质，出现小胶质细胞激活与神经炎症反应。
一些对BRBT小鼠（孤独症小鼠模型）的研究表明，Nrf2系统在大脑神经炎症与氧化应激调节方面起重要作用。
一项对孤独症患者单核细胞的研究发现，在体外用脂多糖诱导炎症的模型中，调节Nrf2系统可以获得阳性结果。也有研究报道某些孤独症患者的Nrf2系统是异常的。
因此，Nrf2系统是抗氧化治疗的重要途径之一。
有一项围绕Nrf2系统治疗方案的综述表明了针对Nrf2系统抗氧化治疗的潜在有益结果，同时也解释了这些治疗方案目前仍缺少足够证据来证明其安全性与有效性。
四、小结
在众多临床研究中，许多抗氧化营养素表现出改善孤独症症状的作用，包括萝卜硫素、白藜芦醇、柚皮素、姜黄素、NAC和DHA等。
研究中许多氧化应激治疗组表现出强烈的个体差异，反映出孤独症的异质性。
由于基因遗传差异或抗氧化应激防御的多样性，造成孤独症患者出现氧化应激的原因各不相同，因此孤独症的抗氧化治疗具有明显的个体差异。
孤独症抗氧化应激的方式众多，各种抗氧化剂的抗氧化功能各不相同，建议可以先利用生物标记物确定每位孤独症患者应该服用的抗氧化剂类型，再进行针对性补充。
此外还应该考虑监测能够反映孤独症患者抗氧化治疗疗效的有效生物标志物，以达到长期改善孤独症患者行为的目的。
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