一、背景介绍
生命早期尤其是胎儿期和1岁前是儿童神经系统发育的关键阶段，容易受到环境因素影响。环境激素（又称环境荷尔蒙、环境内分泌干扰物）是指环境中与人体内源性激素结构和功能相近的化学物质，通常由于人类生产生活而被释放到环境中，不仅可影响人体正常激素水平造成内分泌紊乱和肝肾毒性，还会进入胎盘和乳汁继而影响儿童早期发育。
壬基酚是生产非离子表面活性剂壬基酚聚醚的原料，后者曾普遍存在于化妆品和洗护用品当中，并广泛应用于纺织、印染、造纸、农药生产等化工业。壬基酚聚醚在释放到环境中后会快速降解为壬基酚，导致环境污染。调查发现，国内一些河流中壬基酚的浓度已高于最大允许浓度。
同时，壬基酚还是一种环境激素，具有同雌激素相近的结构与作用。有证据表明，壬基酚可进入胎盘，生命早期接触壬基酚可引发长期行为异常，壬基酚已被列为可能导致儿童孤独症等神经精神疾病的环境激素。
今年9月，中国医科大学的研究团队发现，在生命早期（胚胎期、哺乳期）接触壬基酚会引发大鼠出现孤独症样行为。其机制是壬基酚可能损伤大脑内侧前额叶皮质中线粒体的结构与功能，并诱发氧化应激和内质网应激，继而导致神经元发育受损、树突棘数量和突触相关蛋白表达减少。本项研究为生命早期接触壬基酚增加孤独症患病风险提供了直接证据。
庆幸的是，中国生态环境部已将壬基酚列入《重点管控新污染物清单》，并于今年三月起禁止壬基酚作为化妆品组分以及农药和壬基酚聚醚的生产，有望降低壬基酚对环境和人体的影响。
二、研究方法
本项研究探究的是生命早期（胚胎期和哺乳期）接触壬基酚对大鼠行为及大脑前额叶皮质的影响。
实验组母鼠自怀孕第0.5天起至产后第21天止，每天给予10 mg/kg 或 50 mg/kg 壬基酚灌胃（于玉米油中溶解）。仔鼠自出生后由母鼠哺乳喂养，于出生第21天断奶，随后对仔鼠展开行为学测试，并取仔鼠大脑内侧前额叶皮质进行检测。阴性对照组每天给予母鼠等量的玉米油灌胃；阳性对照为丙戊酸盐孤独症大鼠模型。
三、研究结果
1）生命早期接触壬基酚可诱发孤独症样行为
行为学测试显示，相比健康大鼠，胚胎期和哺乳期接触了壬基酚的大鼠明显减少了对陌生大鼠的社交意向和探索行为，且社交新颖性偏好消失，同时自我理毛行为、埋珠行为以及在旷场边缘区域活动比例均显著增加。
以上结果表明，在生命早期接触壬基酚可诱发大鼠出现焦虑、社交障碍、重复刻板行为等孤独症样表现。
2）生命早期接触壬基酚可影响大脑内侧前额叶皮质神经元的发育
内侧前额叶皮质脑区是大脑的命令和控制中心，负责认知、决策、情绪、行为等多项大脑高级功能。树突棘是神经元树突上的棘状突起，是神经元之间形成突触进而实现信号传导、形成工作记忆的重要基础。SHANK蛋白家族是突触后膜上的支架蛋白，在突触的发育与功能维系以及神经递质信号传导中发挥不可或缺的作用，SHANK2、SHANK3基因缺陷或基因表达障碍是引发孤独症的重要原因。
研究人员检测发现，胚胎期和哺乳期接触了壬基酚的大鼠，大脑内侧前额叶皮质中树突棘的总数以及成熟树突棘的数量较健康大鼠显著减少，同时内侧前额叶皮质中SHANK2、SHANK3基因的蛋白表达水平显著降低。内侧前额叶皮质神经元树突棘数量减少和SHANK家族突触蛋白的减少表明壬基酚可影响神经元细微结构的发育，进而影响脑区功能并引发孤独症样行为。
3）生命早期接触壬基酚损伤大脑内侧前额叶皮质中线粒体的结构与功能
线粒体是细胞当中产生能量的场所，能够将氨基酸、脂肪酸等能源物质转化为能量物质三磷酸腺苷（ATP），从而为细胞和组织供能。多项研究表明，神经元在发育过程当中线粒体功能出现障碍是引发孤独症等神经发育障碍疾病的重要原因。
生理功能正常的线粒体具有完整的双层膜和清晰的褶皱结构（线粒体嵴）。电镜下观察发现，胚胎期和哺乳期接触了壬基酚的大鼠，大脑内侧前额叶皮质中的线粒体呈现模糊和缺陷的膜结构以及明显的退行性嵴。
进一步检测发现细胞质中能量物质ATP的产量显著减少，细胞色素C的水平显著提高。细胞色素C是线粒体内膜呼吸链的重要组分，用于保障线粒体产能，细胞中出现异常高水平的细胞色素C提示线粒体膜受损、线粒体功能障碍，印证了电镜结果。
以上结果表明，在生命早期接触壬基酚会损伤大脑内侧前额叶皮质中线粒体的结构与功能，并使得能量产生减少。
4）生命早期接触壬基酚可诱发大脑内侧前额叶皮质出现氧化应激和内质网应激
氧化应激是指由于细胞内氧化还原反应失衡，引发自由基产生过量，继而损伤细胞成分与细胞功能。氧化应激是线粒体结构与功能受损的主要原因，同时线粒体结构与功能受损会导致氧自由基增多，进一步加剧氧化应激。
研究发现，胚胎期和哺乳期接触了壬基酚的大鼠，大脑内侧前额叶皮质中氧化应激标志物4-羟基壬烯醛（4-HNE）和脂质过氧化物丙二醛（MDA）水平增加，抗氧化物谷胱甘肽水平降低，内源性抗氧化因子NFE2L2代偿性升高，提示生命早期接触壬基酚会升高大脑内侧前额叶皮质的氧化应激水平。
体外实验进一步发现，壬基酚暴露造成神经元树突棘减少是由于壬基酚可提高胞内氧自由基水平继而诱发氧化应激所致。
氧化应激水平升高易造成内质网功能障碍，继而引发胞内蛋白质折叠组装受阻和内质网应激，进一步损害神经元的结构和功能。体外实验发现，壬基酚引发的神经元氧化应激会进一步触发内质网应激，二者共同导致神经元树突棘数量减少。
综上，在生命早期接触壬基酚可诱发大脑内侧前额叶皮质出现氧化应激和内质网应激，导致神经元树突棘减少，进而引发大鼠出现孤独症样表现。
四、小结
在生命早期（胚胎期、哺乳期）接触壬基酚会损伤大鼠大脑内侧前额叶皮质中线粒体的结构与功能，使得能量产生减少、氧自由基水平升高，并诱发氧化应激和内质网应激，导致内侧前额叶皮质神经元发育受损、树突棘数量和SHANK家族突触蛋白表达减少，继而引发大鼠出现焦虑、社交障碍、重复刻板行为等孤独症样表现。
因此，关注环境污染的暴露问题，对于儿童发育健康具有重要意义，刻不容缓！
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